他达拉非/希爱力对PAH患者的影响

　　肺动脉高压 (PH) 存在于多种疾病中，少数代表肺动脉高压 (PAH)。特发性 PAH 或与其他疾病相关的 PAH 与生存率差、运动耐力差、呼吸困难的进行性症状和生活质量下降有关。如果不进行治疗，PAH 患者的功能通常会逐渐下降，发病率很高，最终导致死亡。过去十年 PAH 的药物治疗取得了重大进展，显着改善了该患者群体的功能、生活质量甚至生存率。目前在美国有三类肺动脉特异性血管扩张剂。它们包括前列腺素、内皮素受体拮抗剂和 5 型磷酸二酯酶 (PDE5) 抑制剂。2009 年 5 月，FDA 批准了他达拉非（希爱力），这是第一种每日一次的多环芳烃 PDE5 抑制剂。本综述将概述目前有关他达拉非及其对 PAH 患者影响的可用数据。

　　肺动脉高压 (PAH) 是一种罕见的疾病，据报道估计其患病率为每百万患者 15 至 52 例。根据用于测量肺压和血流动力学的方式，对肺动脉高压 (PH) 的定义有所不同。通常被认为是评估肺动脉高压的金标准，直接肺动脉导管插入压力测量优于微创技术来确认疑似诊断。PAH 的定义是静息时平均肺动脉压 (mPAP) 超过 25 mmHg，或运动时平均肺动脉压 (mPAP) 超过 30 mmHg。在 PAH 中，肺毛细血管楔压或左心室舒张末期压（在没有二尖瓣狭窄的情况下）通常小于 15 mmHg。

　　肺动脉高压的传统分类在很大程度上区分了特发性或原发性患者与继发性 PH 患者。这种分类方案有许多局限性，因为它没有根据潜在疾病的病理生理学充分描述疾病的潜在机制及其对潜在治疗方案的影响。1998 年，世界卫生组织 (WHO) 创建了一个分类方案，通常称为“依云分类”，它根据不同的机制描述了导致肺动脉高压的各种疾病。这一分类方案于 2003 年在威尼斯和最近的 2008 年在加利福尼亚州达纳角举行的第四届世界肺动脉高压研讨会上得到了进一步完善。

　　他达拉非（希爱力）是今年早些时候批准用于 PAH 的另一种 PDE5 抑制剂，是一种每日一次的药物，每天使用 40 毫克。他达拉非与西地那非和伐地那非一样，最初是作为勃起功能障碍的药物治疗而开发和销售的。伐地那非治疗 PAH 的效果似乎不如西地那非或他达拉非。33他达拉非的半衰期为 17.5 小时，而西地那非的半衰期为 4 至 5 小时，因此可以每天给药一次。

　　最近确定了大约 28 项随机对照试验 (RCT)，观察他达拉非在 ED 中的疗效。最近的两项多中心安慰剂对照研究表明，每天服用 20 毫克的他达拉非可显着改善性能力。Skoumal 等人将 443 名患有 ED 的男性随机分配接受他达拉非或安慰剂。根据 IIEF EF、SEP 和 GAQ 测量，他达拉非组的患者在性功能方面有显着改善。事实上，接受他达拉非治疗的患者中有 64% 的 IIEF EF 域评分正常，而接受安慰剂的患者只有 16%。Porst 等人研究了 348 名随机接受他达拉非或安慰剂的患者，治疗间隔为两个 4 周。38 名患者被要求在给药后 24 和 36 小时尝试性交，主要终点是完成性交的能力。在 36 小时后，接受他达拉非治疗的患者中有 59.2% 能够完成性交，而安慰剂组只有 28.3%，P< 0.001。在 24 小时观察到类似结果，成功性交报告分别为 52.9% 和 29.1% (P< 0.001)。在美国 15 个中心进行的另一项研究将 287 名患者随机分配接受每日一次的他达拉非 5 毫克、2.5 毫克或安慰剂治疗 24 周。主要终点是 IIEF EF Domain 评分的变化以及对 SEP 问题 2 和 3 的反应。所有 3 个终点都报告了 ED 的显着改善，并且不良事件的发生率较低。

　　与西地那非（4 小时）相比，他达拉非（希爱力）的半衰期更长（17.5 小时）对某些患者来说可能是一个有吸引力的选择，因为它可以减少给药频率并带来更持续的益处。目前尚不存在在目前批准的用于治疗 ED 的 PDE5 抑制剂之间进行的公正、严格设计的头对头试验。目前发表了四项不同质量的头对头试验，其中三项由礼来公司资助。Eardley 及其同事进行了一项为期 12 周的开放标签交叉研究，比较了他达拉非（10 或 20 毫克）与西地那非（25 毫克、50 毫克或 100 毫克）。在 IIEF EF 域或 SEP 2 中没有发现差异；然而，有利于他达拉非的 SEP 3 反应存在微小但具有统计学意义的差异（72% 对 77%，P= 0.003）。此外，在研究结束时，71% 的患者更喜欢他达拉非而不是西地那非。另外两项比较西地那非 50 毫克和他达拉非 20 毫克的双盲交叉研究显示，在研究结束时患者对他达拉非的偏好相似；然而，没有报告疗效获益。在一项非行业赞助的西地那非（100 毫克）、伐地那非（20 毫克）和他达拉非（20 毫克）的比较试验中，132 名患者被前瞻性地纳入了一项开放标签，交叉试验超过 45 到 60 天，患者药物偏好是主要结果。在试验结束时，52% 的人更喜欢他达拉非，28% 的人选择西地那非，20% 的人选择他达拉非。在疗效方面，他达拉非在统计学上优于通过 IIEF 和勃起功能障碍治疗满意度量表 (EDITS) 问卷测量的伐地那非。

　　通过 EDITS 问卷测量，当与西地那非相比时，还观察到有利于他达拉非的统计学显着差异。虽然他达拉非在治疗 ED 方面似乎有优于其他 PDE5 抑制剂的趋势，但必须谨慎解释这些结果。这些研究中有一半是开放标签，因此受到潜在的患者和研究者偏见的影响。此外，两项研究使用的西地那非最大剂量为 50 毫克，与 20 毫克他达拉非直接相比，这可能代表较低的有效剂量。微信扫描下方二维码了解更多：