卡博替尼cabozantinib的作用

　　2011年，卡博替尼作为一种新的、口服生物可利用的小分子受体TKI出现，具有双重VEGF和MET抑制特性。临床前实验发现，在体外和体内肿瘤模型中抑制MET和VEGFR2磷酸化导致细胞侵袭显着减少。在体内，在动物模型中研究了卡博替尼对肿瘤血管系统破坏对表达MET和VEGF的抗血管生成敏感肿瘤细胞的影响。将动物分成两组，其中一组给予带有载体的药物，而第二组仅给予药物。　　

　　两组均口服相同剂量，并在最初的4和8小时间隔后收集肿瘤。在第二次、第三次和第四次给药后间隔4小时后进行连续肿瘤采集。与载体治疗的肿瘤相比，卡博替尼治疗的肿瘤细胞在第一次和第二次给药后表现出约13倍的肿瘤缺氧水平和2.5倍的细胞凋亡水平，通过细胞死亡标记物TUNEL测量。在小鼠模型中，卡博替尼显着改变了肿瘤病理学，导致肿瘤和内皮细胞增殖减少，并伴随着细胞凋亡增加和各种肿瘤中肿瘤生长的剂量依赖性抑制。还发现卡博替尼结合并抑制其他酪氨酸激酶，这些酪氨酸激酶与血管生成相关的肿瘤病理生物学有关，包括RET、KIT、AXL和FLT3）　　

　　一项I期研究是在25名接受过大量预处理的转移性肾细胞癌患者中使用卡博替尼以剂量递减设计开始的，每天口服140毫克。常见的临床副作用是疲劳(80%)、腹泻(64%)、厌食(36%)和呕吐(36%)。常见的≥3级不良事件包括疲劳（20%）、腹泻（12%）、肺栓塞（12%）、低磷血症（40%）、蛋白尿（8%）、食欲下降（4%）、掌跖红斑感觉异常（4%)和呕吐(4%)。　　

　　25名患者中有20名发生剂量减少：6名患者的最终日剂量为100毫克，11名患者为60毫克，2名患者为40毫克，1名患者为20毫克。中位平均日剂量为75.5毫克。在RECIST可评估放射学反应的21名受试者中，7名患者(28%)报告部分反应，而13名患者(52%)病情稳定，只有1名患者病情进展为最佳反应。中位PFS为12.9个月，中位总生存期为15.0个月。在该试验结束时，很明显，与历史对照相比，卡博替尼在癌症控制、PFS和总生存期方面具有显着疗效。关于毒性的问题仍然存在；因此，肾细胞癌的最佳剂量是根据其他实体瘤研究的经验确定的。　　

　　凭借卡博替尼在RCC中的有效I期证据，研究人员开始了III期试验，称为METEOR试验，但没有进行II期试验。58METEOR试验在658名RCC患者中比较了卡博替尼和依维莫司，这些患者在用VEGF受体TKI治疗后出现疾病进展。患者选择需要对具有透明细胞成分的肾细胞癌进行组织学或细胞学诊断，可测量疾病，从与任何先前治疗相关的先前毒性中恢复。658名患者以1:1的比例随机接受起始剂量为每天60mg的卡博替尼（330名患者）或依维莫司（328名患者）。患者的中位年龄约为62岁（范围为31-86岁）。　　

　　所有患者都曾接受过至少一种VEGFR靶向TKI，并且在最近一次给药后6个月内出现放射学进展。以前的全身治疗主要包括舒尼替尼(62%)、帕唑帕尼(43%)和阿西替尼(16%)。PFS的主要终点是在参与试验的前375名患者中评估的。在这部分研究中，187名患者随机接受卡博替尼治疗，188名患者接受依维莫司治疗。中位PFS从使用依维莫司的3.8个月（95%CI3.7-5.4）增加到使用卡博替尼的7.4个月（95%CI：5.6-9.1）几乎翻了一番，这意味着进展或死亡的风险降低了42%（P<0.001）。　

　　在所有亚组中，卡博替尼的PFS均优于依维莫司。21%的cabozantinib组观察到客观肿瘤反应，而接受依维莫司治疗的患者则为5%。当通过独立的放射学过程进一步评估时，卡博替尼组所有入选患者的中位PFS为7.4个月，而依维莫司组为3.9个月，对应于卡博替尼组的疾病进展或死亡率降低48%。依维莫司(HR=0.52,95%CI0.43–0.64,P<0.001)。卡博替尼的客观缓解率为17%，依维莫司为3%。在试验的次要终点中，658名患者的整个研究人群显示，卡博替尼的中位总生存期为21.4个月（95%CI：18.7–不可估计），依维莫司为16.5个月（95%CI：14.7–18.8）。HR=0.66，95%CI0.53–0.83；P=0.00026）。METEOR试验的关键结果导致FDA于2016年批准卡博替尼用于治疗晚期RCC。详情请扫码咨询：