卡博替尼cabozantinib对BM的mRCC患者的疗效存在生物学原理

　　mRCC的中位OS已从近30年前细胞因子治疗时代的13个月提高到当前10年的大约30个月[3,4]。虽然占全部RCC转移部位[约8％5]，mRCC的患者与BMS的存活在VEGF-TKI时代处理仍然很差与几个追溯一系列具有表明从5.4-14.4个月[位OS范围]。特别是，与BM≤4的患者（15.4个月；风险比(HR)3.02，95%置信区间(CI)1.33-6.83，p=0.005）相比，>4BM的患者的OS（3.9个月）明显更差。与未接受TKI治疗的mRCC患者（中位11.5个月）相比，VEGF-TKI治疗已被证明可延长至BM发展的时间（中位28个月），尽管临床前研究表明索拉非尼或舒尼替布穿过血脑屏障的渗透有限。　　

　　BM患者历来被排除在RCC的大多数前瞻性靶向治疗临床试验之外；尽管METEOR和CABOSUN试验允许使用卡博替尼治疗患有BM的mRCC患者，但该亚组在METEOR中代表性不足(<1%)，在CABOSUN中未报告。然而，卡博替尼对BM的mRCC患者的疗效存在生物学原理，因为MET的表达（卡博替尼的靶点）在35%的BM中表达，而在原发性RCC肿瘤中为0%。一个单独的系列证实了cMET表达在转移部位显着高于原发性RCC肿瘤部位]。此外，卡博替尼穿透中枢神经系统(CNS)的能力最近在几种肿瘤类型中得到支持，包括胶质母细胞瘤、转移到脑的RCC和转移到脑的非小细胞肺癌，其中卡博替尼证明了治疗效果。　　

　　其他常用VEGF-TKI和全身性药物治疗RCCBM的疗效数据有限。索拉非尼的扩大使用研究显示，12周疾病控制率(DCR)为60.7%，中位PFS为7.4个月，而舒尼替尼显示ORR为9%（临床受益率或CBR为42%），中位PFS为患有BMs的RCC患者5.3个月。在nivolumab的一项扩大使用研究中，在患有BM的RCC患者中产生了18.8%的ORR或53%的CBR。nivolumab和ipilimumab在RCCBM中的颅内活性数据有限，但在黑色素瘤BM队列中，该组合显示颅内临床获益率为57%，CR率为26%，PR率为30%。　

　　在一项三阴性乳腺癌临床前研究中，mTOR抑制剂替西罗莫司在100nM的高浓度下几乎没有治疗BM的活性。在探索帕唑帕尼穿透CNS能力的小鼠模型中，血浆中只有1.5%的浓度能够到达大脑，这意味着该药物对大脑穿透的严重限制。VEGF-TKIs穿透CNS的可变能力可能取决于对药物转运蛋白主动摄取的依赖。例如，索拉非尼和舒尼替尼对ATP结合盒(ABC)转运蛋白ABCB1表现出低中度亲和力，其中索拉非尼和舒尼替尼的脑渗透分别增加了1.9倍和2.9倍，在没有ABCB1与对照相比。　　

　　我们的病例代表了在经过大量预处理的mRCC患者中卡博替尼脑CR的初始病例之一，并增加了越来越多的证据支持其颅内抗肿瘤活性。值得注意的是，纳武单抗联合伊匹单抗和纳武单抗单药治疗分别构成了FDA批准的mRCC一线和二线治疗的另一种护理标准；尽管BM患者被排除在他们的注册试验中。在这一点上，鉴于手头的现有证据，卡博替尼可能代表具有BM的mRCC患者的首选选择。有必要进一步研究卡博替尼在mRCC中的颅内活性。正在进行的BM特异性临床试验的结果热切期待，希望能更好地了解卡博替尼cabozantinib的CNS穿透能力和药代动力学。详情请扫码咨询：