在ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤中阻断克唑替尼crizotinib的情况

　　间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 阳性间变性大细胞淋巴瘤是携带涉及ALK 的易位的肿瘤基因在 2p23 位点，导致 ALK 酪氨酸激酶融合癌蛋白的表达。在血液系统恶性肿瘤中，这些淋巴瘤的特殊之处在于它们表达非常低水平的 B 细胞淋巴瘤 2 (BCL2)，这是一种公认的细胞凋亡和自噬抑制剂，这两个过程具有复杂的相互联系。我们之前已经表明，用 ALK 酪氨酸激酶抑制剂克唑替尼治疗 ALK 阳性间变性大细胞淋巴瘤细胞会诱导自噬作为促生存反应。在这里，我们观察到克唑替尼（crizotinib）介导的 ALK 失活导致 BCL2 水平增加，从而抑制了药物的细胞毒性作用。BCL2 下调与克唑替尼治疗相结合，通过增加自噬通量和细胞死亡（包括细胞凋亡）来增强细胞活力的丧失。更重要的是，我们的数据显示，自噬通量的阻断完全逆转了受损的细胞活力，这表明过度的自噬与细胞死亡有关。我们提出，在自噬和凋亡机制中起核心作用的 BCL2 蛋白的下调与克唑替尼治疗相结合，可能代表当前 ALK 阳性间变性大细胞淋巴瘤治疗的有前途的治疗替代方案。

　　事实上，这些不同形式的细胞死亡之间的相互关系极其复杂，共同的潜在分子机制使得很难将一种形式与另一种形式区分开来。BCL2 家族蛋白调节所有主要类型的细胞死亡，包括细胞凋亡、坏死和自噬，因此作为多个肿瘤途径汇合的节点。据报道，促存活 BCL2 家族成员 BCL2 和 BCL2L1 (BCL-XL/S) 通过与 BECN1 自噬蛋白的 BH3 样结构域结合直接抑制自噬。然而，最近提出促存活 BCL2 家族成员通过抑制 BAX 和 BAK 的激活间接抑制自噬途径的成分。

　　BCL2 和其他抗凋亡蛋白的失调已被证明是实体瘤和血液系统恶性肿瘤治疗的重要耐药机制。有人提出，BCL2 的致癌特性不仅源于其阻断细胞凋亡的能力，还源于其抑制 BECN1 依赖性自噬的能力，从而防止 BECN1 依赖性自噬细胞死亡。这进一步支持 BCL2 作为癌症治疗的关键靶点，并且正在开发许多用于治疗应用的 BCL2 靶向策略。这些包括药理学抑制剂，例如高选择性 BCL2 抑制剂 venetoclax (ABT-199)以及最近的 BCL2 靶向 DNAi或 microRNA 模拟物，如 miR-34a。

　　在这里，我们首次表明 ALK 阳性 ALCL 中的 ALK 失活诱导 BCL2 水平增加，这可能导致当前 ALK 靶向疗法的治疗失败。我们发现 BCL2 下调通过增加自噬通量的强度作为随后细胞死亡的支持，在体外和体内强烈增强克唑替尼的细胞毒性作用。我们的数据强烈表明，在不同形式的细胞死亡之间起作用的 BCL2 蛋白是治疗挑战的 ALK 阳性 ALCL 逃逸机制的基石。因此，BCL2 下调联合克唑替尼治疗可以显着改善 ALK 阳性 ALCL 患者的临床结果。现在克唑替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。