接受卡博替尼Cabozantinib治疗的癌症患者HFSR的发生率和风险的研究

　　这是第一项评估接受卡博替尼治疗的癌症患者HFSR的发生率和风险的研究。我们发现该药物与发生全级别和高级别HFSR的高发病率和RR增加有关。我们的亚组分析显示MTC和HCC患者的发病率最高。　　

　　近年来已批准多种血管生成抑制剂（如贝伐单抗、索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、阿西替尼、瑞戈非尼和卡博替尼），它们主要通过靶向VEGF/VEGFR通路和其他分子（如成纤维细胞生长因子受体、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)和具有Ig和表皮生长因子同源结构域(TIE)-2的Ang-1/酪氨酸激酶]。有趣的是，这些药物还会诱发HFSR，这与使用氟尿嘧啶(5-FU)等常规细胞毒性药物引起的手足综合征(HFS)不同。然而，HFSR的严重程度和程度似乎有显着差异，尽管靶标抑制谱中有相当大的重叠。　　

　　根据我们的数据和先前研究的数据，卡博替尼的HFSR发生率是MKI类中最高的）。卡博替尼（VEGFR、MET、RET、KIT和TIE-2）的受体阻断谱可能是原因。此外，该药物是一种细胞色素P3A4(CYP3A4)底物，任何CYP3A4酶表达受损，可能是由于肝转移和/或HCC，都可能导致药物血浆水平升高，从而导致更大的毒性。值得注意的是，基于肿瘤类型的HCC发病率最高（56.1%），尽管不同癌症的变异机制尚不清楚。这与风险工具一致，该工具证明肝转移的数量增加了索拉非尼HFSR的风险。　　

　　我们还观察到，与100mg/天(34.0%)相比，接受140mg/天(50.1%)卡博替尼治疗的患者HFSR发生率更高，这表明与其他MKI一样，存在剂量依赖性关系。然而，根据一项单独研究中报告的数据计算，发病率并未随着更高剂量（175毫克/天）而增加。因此，鉴于这种随意的反应和迄今为止进行的研究数量相对较少，无法得出确切的结论。　　

　　HFSR的原因似乎是多因素的。PDGFR和c-KIT在外分泌腺的导管上皮中强烈表达，其在手掌和脚底的最高密度找到。因此，高浓度药物的外分泌分泌和由此产生的对组织的（直接）毒性损伤、交叉反应和同时抑制多种受体的可能性，导致内皮细胞和成纤维细胞的伤口愈合/修复机制受损，尤其是在压力和摩擦下网站（手掌/脚底）。　　

　　临床上，HFSR的特点是手掌和足底有压痛、疼痛、双侧对称的红斑病变，通常出现在治疗的前2-5周内）。它通常以手掌和足底刺痛和麻木的前驱症状开始，有时在触摸热物体时会引起疼痛感。接下来是三个阶段：炎症阶段，特征为红斑、脱屑和水疱，周围有红斑边缘；角化过度阶段，其特征是出现新的角化过度的病变，并在较旧的角化过度区域出现疼痛；消退阶段，典型的是由于剂量调整或药物终止而清除病变。患者的日常生活活动和HRQoL可能显着受损。预防性管理可降低全级别HFSR的发生率并延迟其发作。　　

　　HSFR的危险因素包括身体上存在老茧和其他角化过度区域、不合脚的鞋子和/或与手/脚重复工作相关的摩擦。还制定了风险评分指数，以在每个治疗周期前识别索拉非尼导致HFSR的高风险患者。构成该评分系统的变量包括女性、治疗前白细胞计数、体能状态、肝转移和受影响器官的数量。　　

　　肿瘤学家缺乏关于将新批准的药物纳入临床实践的信息，包括其潜在的AE。一项针对医学肿瘤学家的调查，评估了他们在美国最近批准的20种靶向药物的临床经验和舒适度，表明14%的人为MTC开了卡博替尼Cabozantinib的处方，只有11%的人对开出这种药物感到非常有信心。这与凡德他尼形成对比，凡德他尼由30%的肿瘤学家开出MTC处方，16%的人对开这种药感到舒服。由于靶点（VEGFR加MET）的全面抑制、生存率的提高和心血管发病率的降低，卡博替尼的使用范围扩大，肿瘤学家更有可能面临HFSR。　　

　　我们的研究有一些局限性。首先，尽管我们的分析包含了相对较大的患者样本，但针对任何单个癌症的研究总数和试验数量都很低。其次，荟萃分析是在研究层面进行的，因为个体受试者数据不可用。第三，我们研究中的风险分析只考虑了一项RCT（MTC患者）。第四，文献中可能对剂量有不同的表达（盐重量与游离碱重量）；然而，在这种情况下，表述是相同的。第五，来自不同机构和专业的肿瘤学家对HFSR的熟悉程度可能有所不同，从而引入了观察者间的偏见。最后，临床试验在其安全性数据中报告AE具有任意截止阈值（例如>5%或>10%），并且不报告低于这些阈值的事件。因此，我们的发现可能低估了实际负担。详情请扫码咨询：