晚期非透明细胞肾细胞癌中的卡博替尼Cabozantinib

　　在一项由 22 个中心进行的多中心、回顾性、队列研究中研究了卡博替尼（Cabozantinib）（一种多种酪氨酸激酶受体的抑制剂）的活性，该研究涉及 122 名已确认为非透明细胞组织学接受任何线治疗的转移性肾细胞癌 (RCC) 2015 年至 2018 年间的治疗。特别是，组织学分为：59% 乳头状组织学，15% Xp 11.2 易位，13% 未分类组织学，9% 嫌色细胞组织学和 4% 集合管组织学。这些患者中约有 27% 对治疗有客观反应 [根据 RECIST 标准定义为最佳放射学完全或部分反应 (PR)]。中位随访 11 个月时，中位无进展生存期 (PFS) 为 7.0 个月，中位总生存期 (OS) 为 12.0 个月。治疗失败的中位时间为 6.7 个月（卡博替尼的停用主要是因为 85% 的患者疾病进展，其次是因为 7% 的患者出现毒性）。卡博替尼以批准剂量 60 毫克每天一次给药至 83% 的患者，与治疗相关的任何级别的主要副作用与其他 TKI（酪氨酸激酶抑制剂）所见的副作用相似，例如疲劳（52% )、腹泻 (34%)、皮疹和掌跖感觉异常 (31%)、恶心 (29%)、高血压 (28%)。一般而言，副作用大多为轻度至中度，通常可通过标准临床实践进行控制。未检测到与治疗相关的死亡。最后，对 48% 的患者进行了下一代测序 (NGS) 分析，这表明所有肿瘤中最常见的体细胞遗传改变是细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 2A (CDKN2A) (22%)，其次是间充质上皮转化 (MET)。 20%）。作者得出的结论是，卡博替尼在所有非透明细胞 RCC 中均显示出令人鼓舞的活性和可耐受的毒性，无论是在初治患者中还是在大量预先治疗的患者中（24% 的患者既往接受过 3 次或更多全身治疗），并且疗效也得以维持在患有低危或中危疾病的患者中。这些结果表明卡博替尼的抗肿瘤功效不仅限于透明细胞组织学。

　　卡博替尼是一种靶向多种受体的 TKI，例如血管内皮生长因子受体 1-3 (VEGFR 1-3)、MET、AXL 受体酪氨酸激酶 (AXL)。迄今为止，两项大型 III 期试验（将卡博替尼与依维莫司在既往 VEGR 靶向治疗后进展的 METEOR 试验和将卡博替尼与舒尼替尼作为一线治疗进行比较的 CABOSUN 试验 评估了卡博替尼在具有透明细胞组织学或至少具有透明细胞成分的肾癌患者中的活性和安全性。根据这些试验的结果，有人推测卡博替尼也可能被认为是非透明细胞组织学的有效选择，占所有 RCC 的 10-20%。

　　然而，非透明细胞 RCC 的治疗非常具有挑战性，因为非透明细胞 RCC 涉及许多组织学，根据预后、形态学和临床特征以及遗传特征，这些组织学完全不同 。乳头状 RCC 分为 1 型，通常是散发性并与表皮生长因子受体或 MET 突变相关；2 型，主要与 SETD2 突变、CDKN2A 突变、TFE3 融合或延胡索酸水合酶 (FH) 突变相关，其特征是侵袭性表型和常有阳性家族史。在嫌色信用社牵连最常用致癌途径是雷帕霉素与肿瘤抑制蛋白53（TP53）的改变（相关蛋白（mTOR）的哺乳动物靶）。据报道，乳头状和嫌色细胞组织学占非透明细胞 RCC 的 80%。集合管癌 (CDC) 是一种罕见且极具侵袭性的 RCC，顾名思义，从肾集合管发展而来，其特征在于具有高百分比的肿瘤浸润淋巴细胞的免疫特征 。

　　转移性非透明细胞 RCC 的最佳治疗策略通常仍可从转移性透明细胞 RCC 的现有证据中推断出来。不幸的是，由于非透明细胞 RCC 肿瘤的罕见性，迄今为止仅进行了少数前瞻性随机试验。2016 年，两项前瞻性 II 期随机试验（ASPEN 和 ESPN）的结果比较了 VEGF-TKI（舒尼替尼）与 mTORi（依维莫司）的活性；两项研究均表明，在接受舒尼替尼治疗的患者中，一线患者的 PFS 有所改善。另一方面，对于 OS。关于转移性非透明细胞 RCC 组与转移性透明细胞 RCC 组生存结果的比较，国际转移性 RCC 数据库联盟 (IMDC) 的大型回顾性分析表明，整个非透明细胞 RCC 组OS 比透明细胞 RCC 组更差；透明细胞 RCC 的中位 OS 为 12.8 个月与 22.3 个月（P<0.0001）。相比之下，嫌色细胞非透明细胞 RCC 亚型的存活结果与透明细胞 RCC 相当，除了具有肉瘤特征的嫌色细胞肿瘤与预后不良相关。

　　此外，最近的一项回顾性研究虽然仅涉及亚洲患者，但证实转移性非透明细胞 RCC 队列的生存结果明显低于转移性透明细胞 RCC 队列的一线 PFS 结果，总 PFS 和癌症特异性存活 (CSS)，除了与透明细胞 RCC 相比显示出更好存活结果的嫌色细胞和 Xp 11.2 易位组。相反，与透明细胞 RCC 组相比，本研究中评估的其他组织学（如集合管、乳头状和未分类组）的一线 PFS、总 PFS 和 CSS 明显更差。2017 年在旧金山举行的美国临床肿瘤学会 (ASCO) 泌尿生殖系统 (GU) 会议上公布了其结果，证明了纳武单抗在非透明细胞 RCC 亚型中的活性和安全性。23 名转移性非透明细胞 RCC 患者在 2015 年 12 月至 2017 年 1 月期间接受了纳武单抗治疗。最具代表性的组织学是未分类 (48%) 和乳头状 (44%)，大多数患者已接受全身治疗（主要是舒尼替尼、帕唑帕尼或阿西替尼）。中位随访 6.5 个月后，中位 PFS 为 4.2 个月，中位 OS 未达到。29% 的患者以 PR 作为最佳放射学反应，19% 的患者病情稳定 (SD)。达到最佳反应的中位时间为 5.1 个月。

　　关于卡博替尼，一项回顾性研究证明了对转移性非透明细胞 RCC 患者的有希望的疗效，14.3% 的患者确诊为 PR，64.2% 的患者为 SD。中位 PFS 为 8.6 个月，中位 OS 为 25.4 个月，中位随访时间为 20.6 个月 。尽管具有明显的重要性和价值，Martínez Chanzá等人的研究。提出了我们必须解决的几个限制。首先，回顾性分析可能会导致可能的选择偏倚。此外，我们必须提及有关组织学和临床病史的人群异质性，即使分析的队列正确地唤起了临床实践中治疗的实际人群。值得一提的是，缺乏中央病理学和放射学审查以及使用治疗失败的时间而不是无进展生存期作为主要终点之一（由于治疗中断不一定是由于肿瘤进展，而是取决于医生基于患者耐受性和临床益处的判断）。总而言之，评估卡博替尼与肿瘤基因组改变相关的疗效的能力，

　　总之，非透明细胞 RCC 包括一组在临床特征、遗传特征和预后变量方面彼此不同的异质肿瘤，由于它们的发生频率很少，因此很少被研究。确定对这组患者可用治疗的疗效和最佳治疗顺序至关重要，因为关于此事的研究很少，并且不确定获得的透明细胞组织学患者的数据是否也可以完全适用于非透明细胞组织学的患者。由于这些原因，Martínez Chanzá等人进行的研究很重要。以及其他具有类似意图的研究，值得注意。现在卡博替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。