劳拉替尼(Lorlatinib)可以克服许多ALK耐药突变

　　中枢神经系统 (CNS) 转移在间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 重排的非小细胞肺癌 (NSCLC) 中具有显着的发病率和死亡率。下一代 ALK 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 具有高度的 CNS 渗透性，并在临床研究中显示出显着的颅内活性，但放射仍然是对抗 CNS 转移的主要治疗方式。我们之前曾报道过，即使在长期的辐射史（辐射后 7 年）之后，艾乐替尼也能诱发 CNS 辐射坏死。

　　劳拉替尼（Lorlatinib）是另一种有效的下一代 ALK TKI，可以克服许多ALK耐药突变，并已被证明对基线 CNS 转移患者具有出色的活性。这里我们报告两个ALK- 在克唑替尼、艾乐替尼和布加替尼序贯治疗进展后开始使用劳拉替尼后不久发生放射性坏死的重排 NSCLC 患者。在这两种情况下，通过连续 MRI 图像和先前已放疗的已切除 CNS 转移灶的组织学检查证实了放射性坏死。我们的案例强调了识别 CNS 放射坏死的重要性，这种坏死可能与ALK重排的 NSCLC 中的疾病进展相似，后者可能由下一代 ALK TKI 治疗并可能由其诱发。

　　中枢神经系统 (CNS) 转移在间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 重排的非小细胞肺癌 (NSCLC) 中具有显着的发病率和死亡率。在 NSCLC 中三种最常见的受体酪氨酸激酶 (RTK) 融合（ALK、ROS1、RET）中，ALK重排的 NSCLC 在疾病过程中具有最高的 CNS 转移累积发生率，预计累积发生率为 65%确诊后6年。

　　劳拉替尼是一种高度中枢神经系统渗透性和强效的第三代 ALK 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，可以克服几乎所有对克唑替尼耐药的ALK突变包括 C1156Y、I1171N/S/T、F1174C、L1196M、D1203N、G1269A，以及溶剂前沿突变 G1202R。鉴于其出色的 CNS 渗透性，即使在其他第二代 ALK TKI 上疾病进展后出现 CNS 转移的患者中，也观察到了劳拉替尼的疗效。

　　劳拉替尼已于 2018 年 11 月被美国 FDA 批准用于治疗一线艾乐替尼或色瑞替尼或克唑替尼和至少一种其他 ALK TKI 后进展的晚期ALK重排 NSCLC。虽然在解剖学上可行的情况下可以考虑手术切除寡转移性 CNS 转移，但经常发现肺癌患者有多处 CNS 转移，通常用放射治疗（全脑或立体定向放射）。因此，劳拉替尼常用于既往有放射性 CNS 转移的ALK重排 NSCLC 患者。在这里，我们报告了两例辐射坏死需要在劳拉替尼治疗期间在第二代 ALK TKI 上出现疾病进展后进行神经外科切除的病例。

　　案例展示：

　　病例 1 患者是一名 45 岁的白人女性，曾有轻度吸烟史，表现为 IV 期肺腺癌，包括 CNS 转移、双侧肺受累和左侧髂骨转移。对右侧额叶、右侧枕叶和右侧小脑病变进行立体定向放射外科手术 (SRS)（每个病变单次 2000 cGy）。肺肿块的分子谱分析显示FISH 显示ALK阳性（62% 分裂信号），激活EGFR突变和ROS1融合呈阴性。开始每天两次 250 毫克的克唑替尼，但由于 CNS 进展，它在 9 个月后改用艾乐替尼。然而，服用艾乐替尼 6 个月后，中枢神经系统继续恶化，已知脑部病变恶化，一个新的左额叶病变，对其进行了全脑放射 (WBRT)（3750 cGy，分 15 次）。在 WBRT 期间保留艾乐替尼，然后改用布加替尼，在 4 个月内实现了稳定的 CNS 控制，直到出现新的左侧小脑病变。该病变随后在改用劳拉替尼后 2 个月消退，但又过了 3 个月，患者出现头痛、恶心和呕吐，并发现右额叶病变周围水肿加重。她对该病灶进行了神经外科切除术，病理学与放射性坏死一致。劳拉替尼在围手术期保留 1 周。恢复劳拉替尼治疗 6 个月后，由于右侧枕叶病变周围水肿加重，患者再次出现头痛。第二次切除的病理再次符合放射性坏死。从那以后，患者一直在服用劳拉替尼。在整个治疗过程中，她的颅外疾病对各种 ALK TKI 有反应，并得到确认的部分反应 (PR)。

　　病例 2 患者是一名 75 岁从不吸烟的非裔美国女性，她于 2006 年 10 月被诊断出患有 IV 期肺腺癌。直到 2014 年 7 月，她接受了多线化疗，当时肝脏病变的活检显示EML4-ALK变体1融合。她获得了 16 个月的克唑替尼 PR。由于 CNS 进展，克唑替尼改用艾乐替尼，她又获得了 27 个月的 PR，直到左额叶病变进一步进展。在继续使用艾乐替尼的同时，对该病灶（单次 1800 cGy）和其他三个小病灶进行了 SRS。三个月后，她接受了额外的 SRS（单次 2000 cGy）治疗 6 个新的无症状中枢神经系统小病灶。随后，艾乐替尼改用布加替尼，但布加替尼治疗 7 周后的第一次监测扫描显示，左额叶病变的大小增加，周围水肿增加。以及三个额外的点状增强病变。在从布加替尼切换到劳拉替尼的 2 周内，由于左额叶病变周围的水肿进一步加重，患者出现了精神状态的改变。切除该病灶的病理显示放射性坏死。目前，她正在减少剂量的劳拉替尼，每天一次 50 毫克。

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