艾乐替尼耐药后可用劳拉替尼(lorlatinib)

　　本报告涉及一名因具有棘皮动物微管相关蛋白样 4 (EML4)-间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 重排的肺腺癌而导致骨骼肌转移的患者，该患者在对艾乐替尼耐药后成功接受劳拉替尼（lorlatinib）治疗。一位 77 岁的日本女性根据肺腺癌的诊断进行了右下肺叶切除术。手术切除 7 个月后，观察到右小腿有肿块。对肿块进行细针穿刺活检，肿块被诊断为携带 EML4-ALK 重排的转移性腺癌。艾乐替尼给药 10 个月。然后，在对艾乐替尼治疗产生耐药性后，开始使用劳拉替尼，这是一种被归类为第三代的 ALK 酪氨酸激酶抑制剂。开始用劳拉替尼治疗后，腓肠肌肿瘤缩小并保持稳定状态。我们的案例表明，EML4-ALK 阳性肺腺癌在对艾乐替尼治疗耐药后可以用劳拉替尼治疗。

　　肺癌是癌症相关死亡的主要原因，众所周知，肺癌通常会扩散到身体的其他部位，如大脑、骨骼和肝脏，很少转移到骨骼肌。骨骼肌转移瘤（SMM）多见于躯干或上肢，下肢少见。也有人说 SMM 的存在代表更高的死亡风险。但是，SMM 的机制尚不清楚。

　　如今，酪氨酸激酶抑制剂已经改变了晚期肺癌的治疗策略。棘皮动物微管相关蛋白样 4 (EML4)-间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 基因重排是 2007 年首次报道的驱动突变之一。ALK 抑制剂在 EML4-ALK 阳性非小细胞患者中表现出良好的活性肺癌（NSCLC）。劳拉替尼是一种 ALK 和 c-ros 癌基因 1 酪氨酸激酶抑制剂，属于第三代，有望克服 ALK 抗性突变，这种突变可能在使用第一代或第二代 ALK 抑制剂治疗期间发生。

　　我们报告了一名诊断为 EML4-ALK 阳性肺腺癌并伴有小腿骨骼肌转移的患者，该患者在对艾乐替尼治疗表现出耐药性后对劳拉替尼反应良好。

　　案例展示

　　一名 77 岁女性因右下肺异常阴影被转诊至我院。她 71 岁时的病史包括术后甲状腺乳头状癌。她没有吸烟史。胸部 X 线检查显示右肺中野有一个实体瘤。胸部 CT 显示右肺下叶有一个实体瘤。右下肺叶切除术基于右下叶肺腺癌的诊断，无任何远处转移（pT1cN1M0，IIB期第七版）。手术切除后，仔细观察患者，不进行辅助化疗。手术后约 7 个月，观察到右小腿有弹性硬质肿块引起疼痛。

　　患者的常规全血细胞计数和化学实验室数据均在正常范围内。她的癌胚抗原是正常的（3 ng/mL），她的唾液酸 lewisX-i 抗原轻微升高（48.8 U/mL）。出于对肺癌复发的担忧，进行了正电子发射断层扫描 (PET)-CT，显示右肺门淋巴结、右腘淋巴结和右腓肠肌异常摄取。右腿增强 MRI 显示在 T2 强调图像上腓肠肌有肿瘤，具有不均匀的高信号强度，肿瘤边缘被钆增强。对腓肠肌肿瘤进行细针穿刺活检 (FNAB)。获得的标本显示中度分化的腺癌。免疫组织化学 (IHC) 研究表明，细胞角蛋白 7 (CK7) 的扩散表达，甲状腺转录因子-1 (TTF-1) 为阴性，而原发性肺肿瘤的 IHC 显示两者均表达。从 IHC 染色无法明确右腿肿瘤的原发病变。然而，在原发性肺癌的形态学特征中和腿部肿瘤，H&E 染色均呈腺泡状。因此，该患者被诊断为复发性肺腺癌。此外，使用 IHC 证明原发性肺癌具有 EML4-ALK 重排。

　　治疗

　　艾乐替尼（300 毫克，一天两次）作为初始治疗给药，腓肠肌肿瘤在一个月内缩小。用艾乐替尼治疗 10 个月后，腓肠肌肿瘤再次增大并伴有疼痛。尽管使用培美曲塞进行了两个周期的二线治疗，但仍无法控制疾病。劳拉替尼（100 毫克，一天一次）开始作为三线治疗。

　　结果和跟进：

　　开始服用lorlatinib后，腓肠肌肿瘤在一个月内逐渐缩小，并一直保持稳定状态。在服用劳拉替尼 2 个月后，血脂异常（低密度脂蛋白胆固醇 265 ng/mL，甘油三酯血症 474 mg/dL）发展为不良事件，可用瑞舒伐他汀和苯扎贝特治疗。到目前为止，还没有发现其他严重的副作用。

　　众所周知，肺癌通常会转移到身体的其他部位。大约 20%–50% 的非小细胞肺癌患者在确诊为肺癌时会发生转移。远处转移的常见部位是脑 (10%)、骨 (7%) 和肝脏 (5%)。2除了这些器官，骨骼肌也是 NSCLC 转移的部位之一。SMM 是一种罕见的疾病，在初始诊断时估计为 2.6% 的非小细胞肺癌。SMM 的存在被认为是一种渐进的情况。Pop等报道 SMM 肺癌患者的中位生存时间为 6 个月。SMM 罕见的原因尚不清楚，但有几种假设，其中之一表明肌肉抵抗转移性疾病，如机械、代谢或免疫。这些都不能解释整个机制，但组合理论可能是可能的。

　　大多数 SMM 病例是在常规 CT 中意外诊断的，因为很大比例的 SMM 患者无症状或被忽视。有几种 CT 成像模式。据报道，当 SMM 使用增强 CT 显示边缘增强的肿瘤时，往往会出现严重疼痛或局部运动受限等临床症状。MRI 也是表征软组织区域的有用技术。Li等报道软组织肉瘤、单一血肿、血管瘤或恶性纤维组织细胞瘤在 MRI 中可以模拟 SMM。然而，CT 和 MRI 有时不足以筛查所有软组织肿瘤。与其他分期检查相比，PET-CT 可以在更大程度上提供额外的诊断信息。虽然在本例中转移性肿瘤位于小腿，但根据与肌肉转移相关的系统评价，躯干和上肢是常见的转移部位。

　　活检是确认 SMM 最可靠的测试。套管活检和 FNAB 可有效区分癌症与其他疾病。在目前的文献中，经 FNAB 确诊的 SMM 最常见的组织学诊断是腺癌。CK7 和 CK20 以及 TTF-1 等组标记是检测转移性肿瘤起源所必需的。然而，在 75%–80% 的肺腺癌中观察到 TTF-1 阳性，敏感性随着分化差而降低，以及在粘液腺癌中。

　　SMM 有一些治疗选择，例如放疗、手术切除和药物治疗。SMM 有时是疼痛的，切除疼痛的肿块可能对患者有所帮助。肿块的局部治疗可能会影响复发率和生存时间。Tuoheti等人在一个病例系列中报告说，一名接受肌肉转移病灶切除术的肺癌患者在 92 个月内无病，而其他一些癌症患者在放射治疗后平均存活了 18.5 个月。

　　EML4-ALK 基因重排发生在东亚国家 3%–5% 的 NSCLC 中。大多数情况下，ALK 抑制剂是晚期 EML4-ALK 阳性 NSCLC 的首选。与化疗相比，克唑替尼和色瑞替尼可提高无进展生存期 (PFS)。然后艾乐替尼显示出比克唑替尼更长的 PFS（艾乐替尼为 34.8 个月，克唑替尼为 10.9 个月）。考虑到这些事实，ALK 抑制剂可能是 EML4-ALK 阳性肺癌 SMM 患者的合适选择。

　　对 ALK 抑制剂的耐药机制取决于激酶结构域的二次突变或 ALK 融合的变异类型。我们的案例中，这些机制可能与对艾乐替尼治疗的耐药性有关。此外，艾乐替尼的反应持续时间较短可能与疾病的侵袭性状态有关，例如 SMM 的存在。

　　Lorlatinib 是一种 ALK 酪氨酸激酶抑制剂，属于第三代，具有多重覆盖的 ALK 激酶结构域抑制剂。在全球 2 期研究中，证明劳拉替尼对接受过前一代 ALK 抑制剂（如艾乐替尼或克唑替尼）治疗的 EML4-ALK 阳性肺癌患者有效。据报道，之前接受过至少一种 ALK 抑制剂治疗的患者中有 47% 在临床上有所改善，他们的中位 PFS 为 6.9 个月。首次肿瘤反应的中位时间为 1.4 个月。如此快速的反应时间和高反应率可能对患有疼痛性 SMM 的患者有所帮助。

　　最后，来自肺腺癌的 SMM 是一种罕见但具有侵袭性的疾病。劳拉替尼是艾乐替尼治疗失败后晚期EML4-ALK阳性肺癌的有效选择，耐受性好。此外，对病理和基因诊断的适当评估是提供更好治疗的重要步骤。微信扫描下方二维码了解更多：