随着对疾病遗传学了解的增加，非小细胞肺癌患者的预后有所改善。基因重排和突变导致异常激酶。例子包括 c-ros 癌基因 (ROS1) 和间变性淋巴瘤激酶 (ALK)。大约 3-5% 的非小细胞肺癌为 ALK 阳性。这些基因发现导致酪氨酸激酶抑制剂被用于治疗。克唑替尼于 2014 年被批准用于治疗 ALK 阳性晚期非小细胞肺癌。紧随其后的是艾乐替尼和色瑞替尼等所谓的“第二代”药物。劳拉替尼（Lorlatinib）是一种“第三代”药物，可抑制 ALK 和 ROS1 酪氨酸激酶。
劳拉替尼可以口服。它不需要与食物一起吞咽，但应每天在同一时间服用。半衰期为 24 小时，大部分剂量由细胞色素 (CYP) P450 3A4 和 UGT 1A4 代谢。如果劳拉替尼与 CYP3A 强诱导剂（如利福平）一起服用，会发生严重的肝毒性，因此这些药物是禁忌的。中度诱导剂的风险未知，因此应尽可能避免使用。还应避免使用 CYP3A 强抑制剂，如伊曲康唑。中重度肝病或重度肾损伤对劳拉替尼浓度的影响尚不清楚。
在一项开放标签试验中测试了一系列剂量。在试验的 I 期，劳拉替尼被给予 54 名局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。39 名患者存在脑转移，28 名患者已经接受了两种或多种酪氨酸激酶抑制剂的治疗。尽管耐受性是试验的主要焦点，但 42% (11/26) 先前接受过治疗的 ALK 阳性癌症患者对劳拉替尼有反应。选择 100 毫克的单日剂量用于后续研究。
在试验的 II 期，275 名转移性非小细胞肺癌患者接受了劳拉替尼治疗。228 名 ALK 阳性癌症患者根据之前的治疗方案进行分组，其中包括 30 名之前未接受过治疗的患者。还有一组 47 人患有 ROS1 阳性癌症。在所有组中，60% 的患者有脑转移。在未治疗组中，90% 的患者对劳拉替尼有客观的肿瘤反应（完全或部分）。对于接受过至少一种酪氨酸激酶抑制剂治疗的 198 名患者，47% 的患者有客观反应。63% (51/81) 先前接受过治疗的中枢神经系统有可测量病变的患者出现颅内反应。对于所有先前接受过治疗的 ALK 阳性癌症患者，中位无进展生存期为 7。
对 ROS1 阳性癌症患者的单独分析报告，41% (28/69) 对劳拉替尼有客观反应。在先前接受过克唑替尼治疗的 24 名转移患者中，有 12 名出现颅内反应。总体而言，先前接受治疗的患者的中位无进展生存期为 8.5 个月。
不良反应很常见，可能需要减少或停止治疗。在 II 期试验中，57% 的患者能够继续服用劳拉替尼的中位时间为 8.3 个月。2 最常见的不良反应是高脂血症，在许多情况下必须使用降脂药物来控制。水肿和周围神经病变也很常见。较少见但严重的不良反应包括间质性肺病和房室传导阻滞。在 II 期试验中永久停止治疗的最常见原因是认知影响。患者也可能会出现言语改变、幻觉、情绪变化和癫痫发作。
由于劳拉替尼的临床试验正在进行中，劳拉替尼已在澳大利亚获得临时批准。它被批准用于治疗后仍有进展的 ALK 阳性晚期非小细胞肺癌患者。该批准指定已接受艾乐替尼、色瑞替尼或克唑替尼和至少一种其他酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者。劳拉替尼未被批准用于 ROS1 阳性癌症。
现在有几种酪氨酸激酶抑制剂可用，未来的研究将需要确定它们的使用顺序。由于 II 期试验中 90% 以前未经治疗的患者有客观反应，劳拉替尼（Lorlatinib）可能会更早使用治疗中。然而，反应率是一个替代结果，劳拉替尼对总生存期的影响尚不清楚。微信扫描下方二维码了解更多：
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