克唑替尼crizotinib对ALK阳性非小细胞肺癌患者的疗效很不错

　　非小细胞肺癌 (NSCLC) 的分子分析有助于更好地了解这组异质性疾病的不同分子亚型。NSCLC中致癌ALK重排的发现以及随后使用克唑替尼靶向治疗的成功加强了系统抗癌治疗精准方法的优势。此外，克唑替尼（crizotinib）从首次发现到美国食品和药物管理局加速批准以及后期验证性临床试验的快速发展，体现了临床医生、行业和监管机构密切合作的药物开发战略的成功。在这篇综述中，我们描述了ALK的鉴定重排 NSCLC、此类患者的临床特征以及使用克唑替尼治疗时的临床结果。

　　非小细胞肺癌 (NSCLC) 中致癌驱动突变的发现和对疾病不同分子亚型的识别已经彻底改变了该疾病的治疗和预后。对 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 敏感的体细胞表皮生长因子受体 (EGFR) 突变的鉴定以及 EGFR TKI 在该患者人群中优于化疗的优势已经改变了晚期 NSCLC 的管理。鉴定出对 TKI、克唑替尼非常敏感的具有ALK重排的肺腺癌的另一个相互排斥的分子亚型，再次改变了临床实践，并强调了体细胞分子分析与组织病理学诊断的重要性。

　　在 NSCLC 中发现ALK重排在间变性大细胞淋巴瘤和炎性肌纤维母细胞肿瘤中发现涉及ALK基因座的染色体易位后，对肺腺癌标本转录组的分析首先描述了ALK和EML4基因座的融合产物。2p 染色体易位的产物是继发于间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 活性的转化，该活性从细胞膜重新分布到细胞质中。随后，已经确定了几种涉及ALK基因座和 EML4 的融合变体。ALK与TFG 的融合和KIF5B基因座也已确定。

　　据估计，功能性ALK重排发生在大约 4-8% 的 NSCLC 中，并且绝大多数与其他致癌驱动突变（如EGFR和KRAS）相互排斥。对来自 754 名 NSCLC 患者队列的标本进行筛查，发现4.24%（32 名患者）存在EML4-ALK融合。E13:A20（变体 1，19 个病例）和 E6a/b:A20（变体 3a/b，10 个病例）融合是最常见的。其他变体，例如 E18:A20 和 E20:A20，不太常见。病例系列没有检测到任何TGF-ALK或KIF5B-ALK融合，表明这些基因融合的罕见性。ALK阳性肿瘤患者往往比肺癌的平均年龄年轻，并且有轻度或无烟草暴露史。

　　克唑替尼是一种 ALK 和 c-Met 激酶的竞争性抑制剂，自早期开发以来已在ALK阳性 NSCLC 中显示出显着疗效。针对 602 种癌细胞系的高通量激酶抑制剂筛选确定，克唑替尼降低了 NSCLC 细胞系 NCI-H3122 的活力，其中可检测到EML4-ALK变体 1 融合 mRNA，通过抑制 Akt 和 Erk 信号传导。在间变性大细胞淋巴瘤的异种移植模型中，克唑替尼给药引起剂量依赖性肿瘤反应和肿瘤细胞凋亡 。

　　克唑替尼在分子未选择的晚期 NSCLC (PROFILE 1001) 中的开放标签 I 期研究的剂量递增阶段最初在两名随后被证明具有ALK重排的患者中显示出令人印象深刻的放射学反应。随后，使用荧光原位杂交 (FISH) 对大约 1500 个样本进行了ALK重排的前瞻性筛选，以招募 82 名ALK阳性患者的扩展队列。尽管没有从分子筛查中排除 NSCLC 亚型，但绝大多数 (96%)ALK重排是在腺癌中发现的。48% 的ALK阳性腺癌病例具有粘蛋白的实体组织学模式，38% 为混合模式型腺癌。该队列中的所有病例均为EGFR突变或MET扩增阴性。这些患者每天两次 (BID) 接受 250 毫克克唑替尼的剂量。克唑替尼的总体放射学缓解率为 57% [95% 置信区间 (CI) 46-68]，87% 的患者在第 8 周时疾病得到控制（稳定或对治疗有反应），在一个患者队列中值得注意，其中 94%曾治疗过非小细胞肺癌。后来更新了该试验的 143 名ALK患者的数据阳性晚期 NSCLC 得出 60.8% (95% CI 52.3–68.9) 的客观缓解率，中位缓解持续时间为 49.1 周 (95% CI 37.3–75.4)；84% 的受试者在接受克唑替尼之前至少接受过一种全身治疗。

　　2011 年 6 月在美国临床肿瘤学会会议上公布了克唑替尼在预处理过的ALK阳性 NSCLC 中进行的 PROFILE 1005 II 期单臂研究的初步结果并在 2011 年 7 月的世界肺大会上进行了更新。在这项研究中，93% 的接受克唑替尼治疗的患者之前至少接受过两条线治疗。在具有可评估反应的 76 名患者中，83% 的患者在使用克唑替尼后达到目标病变缩小，76 名患者中有 41 名根据实体瘤中的反应评估标准 (RECIST) 标准有反应。

　　在对这项 II 期研究和 PROFILE 1001 结果进行中期分析后，美国食品和药物管理局 (FDA) 于 2011 年 8 月加速批准了克唑替尼。2012 年 1 月对 PROFILE 1005 登记的前 261 名患者的评估显示无进展生存期 (PFS) 为 8.5 个月（95% CI 6.2–9.9），远远超过之前观察到的多西他赛单药治疗的 2.7 个月 ;77% 的可评估患者继续接受治疗，中位治疗持续时间为 25 周，中位缓解持续时间为 43 周（95% CI 36-50）。该研究还报告了克唑替尼在临床上相关的生活质量改善 (p< 0.05)。现在克唑替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。