卡博替尼(Cabozantinib)在不同人群中的药代动力学

　　开发了一个综合的群体药代动力学 (popPK) 模型来描述健康志愿者 (HV) 和各种癌症类型患者中酪氨酸激酶抑制剂卡博替尼（Cabozantinib）的药代动力学 (PK)，并确定这些人群中卡博替尼 PK 的任何差异。

　　方法

　　用于开发 popPK 模型的血浆浓度数据来自卡博替尼在 HV 和肾细胞癌 (RCC)、甲状腺髓样癌 (MTC)、多形性胶质母细胞瘤、去势-耐药性前列腺癌或其他晚期恶性肿瘤。

　　结果

　　跨研究的 PK 数据由具有双重一级和零级吸收过程和一级消除的两室处置模型充分表征。通常预测基线人口统计协变量（年龄、体重、性别、种族和癌症类型）对表观清除率 (CL/F)有小到中等影响。然而，在长期给药后，MTC 癌症类型确实显示出相对于 HV高约 93% 的 CL/F，导致预测的稳态卡博替尼血浆浓度降低约 40-50%。

　　结论

　　该 popPK 分析显示卡博替尼 CL/F值对于 MTC 患者更高，并且可能解释了该患者群体所需的更高剂量（140 毫克）以实现与 RCC 和其他肿瘤类型患者的血浆暴露相当的剂量60 毫克卡博替尼片剂剂量。讨论了可能导致在 MTC 患者中观察到的较高卡博替尼清除率的可能因素。

　　卡博替尼（Cabozantinib）是一种酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，靶向与肿瘤血管生成、侵袭和转移有关的多种受体酪氨酸激酶，包括 MET（肝细胞生长因子受体）、VEGFR2（血管内皮生长因子受体 2）、AXL（GAS6 受体）和RET（神经胶质细胞衍生的神经营养因子受体）。卡博替尼胶囊制剂 (Cometriq®) 在美国以每天 140 毫克游离碱当量 (FBE) 的剂量被批准用于治疗进行性转移性甲状腺髓样癌 (MTC)，并在欧盟 (EU) 被批准用于治疗治疗进行性、不可切除的局部晚期或转移性 MTC。卡博替尼片剂配方（Cabometyx™) 随后在美国以每天 60 毫克 FBE 的剂量被批准用于治疗抗血管生成治疗后的肾细胞癌 (RCC)，而在欧盟则在先前的 VEGF 靶向治疗后被批准。Cabozantinib 片剂也在一项针对肝细胞癌患者的关键临床研究中进行评估，每日剂量为 60 毫克 FBE 。

　　卡博替是被批准用于MTC和RCC治疗的TKI。尽管 MTC（140 毫克/天 Cometriq）和 RCC（60 毫克/天 Cabometyx）的配方和剂量不同，并且在各自的 III 期研究中允许调整和中断剂量，但由此产生的卡博替尼稳态暴露在两个患者群体的关键 III 期研究具有可比性 。popPK 分析的结果随后显示，卡博替尼在 MTC 患者中的CL/F(CV%) [4.4 L/h (35%)] 是 RCC 患者 [2.2 L/h (46%)] 的两倍，表明不同肿瘤类型患者的卡博替尼清除率存在明显差异。

　　为了检查人口统计学协变量在多大程度上可以解释癌症人群 PK 参数的异质性，使用来自 HV 和不同类型恶性肿瘤（即 MTC、RCC、CRPC、 GB）。该分析包括来自 1534 名受试者的总共 8072 条卡博替尼浓度记录的九项临床研究（三项 I 期、两项 II 期和四项 III 期）的数据。具有一级消除和双重吸收（一级 + 零级）过程的二室模型充分描述了观察到的卡博替尼 PK 数据。

　　对卡博替尼 CL/F和 Vc/F纳入人口统计协变量（年龄、体重、性别和种族）和癌症恶性肿瘤类型（RCC、CRPC、MTC、GB 和其他恶性肿瘤）的 FM 模型进行了评估。虽然 FM 模型中包含的大多数协变量效应（包括患者人口统计数据）对卡博替尼 PK 参数和暴露指标具有小到中等影响，但 MTC 癌症类型导致 CL/F增加 > 90%。临时分析表明，第 29 天的卡博替尼浓度主要推动了 CL/F的增加在关键 III 期研究 XL184-301 中的 MTC 患者中。与其他癌症类型或 HV 患者相比，MTC 患者在第 29 天的稳态血浆浓度低于给定剂量的预期，并表明观察到的较低积累可能是由于该患者群体中较高的清除率。探讨了在综合 popPK 分析中明显的 MTC 患者在稳态时卡博替尼清除率大幅增加的可能原因，包括治疗中出现的 AE、伴随药物和卡博替尼给药剂量的差异。

　　总之，综合 popPK 分析的结果表明，与其他癌症患者组（RCC、CRPC 和 GB）相比，MTC 患者清除卡博替尼（Cabozantinib）更快，因此具有较低的剂量标准化稳态血浆暴露。卡博替尼 PK 似乎在 MTC 患者中随时间变化，因为第 1 天 CL/F值较低且与非 MTC 癌症患者群体中的值相当。在 MTC 患者中观察到的较高卡博替尼清除率可能是几个可能的因素；然而，确切原因尚未确定。根据综合 popPK 分析，非 MTC 癌症患者队列（包括 RCC 患者）似乎具有与 HV 相当的卡博替尼清除率。微信扫描下方二维码了解更多：