与劳拉替尼(Lorlatinib)相关的行为改变

　　临床研究中与劳拉替尼（Lorlatinib）相关的行为改变和情绪变化被收集在集群术语“情绪效应”下。这些影响发生的频率为 21.0%，发病的中位时间为 43 天（范围，1-452 天）。易怒、焦虑、抑郁和情绪不稳定是最常见的情绪不良事件。使用劳拉替尼观察到的情绪变化的严重程度大多是轻微的 (19.7%)，没有报告 4 级不良事件。情绪影响的总体频率在<65 岁 (21.6%) 和 65 岁以上 (18.5%) 患者之间相当；然而，与亚洲患者 (10.2%) 相比，非亚洲患者 (27.3%) 更频繁地报告它们。大多数有情绪影响的患者会描述自己感觉更烦躁、更容易不耐烦或生气，或者有时更焦虑。当患者第一次开始治疗时，有些人报告说感觉有点“精力充沛”甚至“嗡嗡作响”。” 患者还报告说“感觉平淡”或“对事物不那么兴奋”。对情绪和自杀意念和行为的额外评估是 II 期研究的要求，并在每个周期开始时对患者进行，直到第 6 个周期，然后每隔一个周期进行一次。基于第二阶段部分（n = 275)，贝克抑郁量表 II 汇总数据中没有趋势表明在使用劳拉替尼治疗期间症状恶化。同样，哥伦比亚自杀严重程度评定量表组汇总数据中没有趋势表明在使用劳拉替尼治疗期间自杀意念或行为发生了显着变化（辉瑞，存档数据）。与劳拉替尼相关的情绪影响分别与八名 (2.7%) 和七名 (2.4%) 患者的剂量中断和减少有关。在需要调整剂量（即减少剂量、暂时停药或两者兼有）的 12 种情绪事件中，有 8 种 (66.7%) 事件得到解决。解决的中位时间为 14 天（范围 2-112）。据报道，在减少剂量下再次激发后复发，有四次 (33.3%) 情绪事件；没有报告以相同剂量再次激发后复发。情绪不稳定和焦虑导致各一名患者永久停止治疗。

　　在给予劳拉替尼之前，应与患者讨论对情绪的影响。对已有精神疾病的患者评估这些影响尤为重要。还应鼓励护理人员和家属以及患者报告在使用劳拉替尼治疗期间患者情绪的任何变化，以防患者不知道这些变化。这些不良事件在剂量中断或减少后是暂时的和可逆的。

　　在汇总安全性分析中，23.1% 的接受劳拉替尼治疗的患者报告了认知影响（集群项）。这些不良事件最常见包括记忆障碍、认知障碍和健忘症，通常在治疗的前 2 个月内出现（中位发病时间为 53 天 [范围，1-423]），严重程度主要为 ≤ 2 (。不同年龄组（<65 岁 [22.4%] 或 ≥ 65 岁 [25.9%]）的认知影响频率相当；然而，与亚洲患者 (12.0%) 相比，非亚洲患者 (28.0%) 的报告频率更高。报告了五种 3 级认知影响：认知障碍 (n = 2)、混乱状态 (n = 2) 和谵妄 (n = 1)。患者报告的经历被描述为“思维迟缓”、“迷糊”、“连点不通”、多任务处理困难、难以找到合适的词、短期记忆或回忆问题，以及严重情况下的混乱和幻觉。在第二阶段进行了一项认知功能评估，测试了语言学习、精神运动功能、延迟回忆、注意力和工作记忆，并由中央供应商 (Cogstate, Inc., New Haven, CT) 验证。从这项分析来看，几乎没有证据表明与劳拉替尼相关的认知能力出现系统性下降（辉瑞，存档数据）。认知影响是最常报告的与剂量中断 (3.7%) 和剂量减少 (2.7%) 相关的不良事件。在需要调整剂量的 33 种认知效应中，22 (66.7%) 已解决。解决的中位时间为 10 天（范围，3-39）。再次服用相同剂量的劳拉替尼后，7 种 (21.2%) 认知影响复发，4 种 (12.1%) 降低剂量后复发。两名患者因认知障碍而永久停用劳拉替尼（n = 1) 和混乱状态 (n = 1)。

　　在开始使用劳拉替尼（Lorlatinib）治疗之前，应与患者和护理人员讨论认知相关不良反应的可能性，并就如何尽量减少对日常活动的影响提出建议（例如，设置提醒）。应建议患者在认知功能发生任何变化时通知其医疗保健提供者。与所有中枢神经系统效应一样，在低阈值下施加的剂量调整通常可有效逆转这些不良事件，如果患者的日常活动或人际关系受到认知或情绪影响，则应强调减少剂量的重要性。

　　9.5% 的患者出现言语影响，发病的中位时间为 42 天（范围，1-404 天）。分别有 3.7%、3.4% 和 2.4% 的患者报告构音障碍、语速缓慢和言语障碍。总体而言，这些不良事件的严重程度主要是轻微的（1 级，8.5%）。一名患者由于构音障碍而需要减少剂量和中断。在需要剂量修改的三个语音事件中，两个 (66.7%) 事件得到解决。解决的中位时间为 38.5 天（范围，35-42）。再次使用相同剂量的劳拉替尼时，有三分之一 (33.3%) 的经过剂量调整的言语事件复发；减少剂量再次服用后未见复发。没有患者因为言语影响而永久停止治疗。

　　患者报告的言语影响是言语缓慢或找词困难。尽管所经历的言语改变通常是轻微的，但患者对此类不良事件的耐受能力可能会有所不同。因此，应在治疗开始时告知患者可能出现的言语影响，并应确保这些不良事件在必要时调整剂量或停止治疗后是可逆的。如果患者的言语出现任何变化，也应通知其医疗保健提供者。微信扫描下方二维码了解更多：