卡博替尼(XL184)与厄洛替尼联用的疗效

　　卡博替尼（XL184）是一种多激酶抑制剂，靶向 MET、AXL 和 VEGFR2，可能与 NSCLC 中的 EGFR 抑制协同作用。在先前接受厄洛替尼治疗的进展性 NSCLC 和EGFR突变患者中评估单独卡博替尼或与厄洛替尼联合使用的疗效。

　　这是一项 Ib/II 期研究 (NCT00596648)。I 期的主要目标是评估安全性、药代动力学和药效学，并确定卡博替尼联合厄洛替尼治疗既往厄洛替尼治疗失败的患者的最大耐受剂量 (MTD)。在 II 期，厄洛替尼治疗前缓解或病情稳定但进展的患者随机接受单药卡博替尼 100 mg qd vs 卡博替尼 100 mg qd 和厄洛替尼 50 mg qd（I 期 MTD），主要目的是估计客观缓解率(ORR)。

　　结果：

　　64 名患者在 I 期接受治疗。 100 毫克卡博替尼加 50 毫克厄洛替尼或 40 毫克卡博替尼加 150 毫克厄洛替尼的剂量被确定为 MTD。腹泻是常见的剂量限制性毒性和常见的 AE（87.5% 的患者）。I 期的 ORR 为 8.2%（90% CI 3.3-16.5）。在 II 期，卡博替尼组中的一名患者 (N = 15) 出现部分缓解，ORR 为 6.7% (90% CI 0.3–27.9)，而卡博替尼加厄洛替尼 (N = 13)没有缓解。没有证据表明卡博替尼的共同给药显着改变厄洛替尼的药代动力学，反之亦然。

　　结论：

　　尽管卡博替尼/厄洛替尼在 I 期有反应，但在对厄洛替尼具有获得性耐药的患者中，II 期联合治疗组没有反应。卡博替尼似乎没有使这些患者对厄洛替尼重新敏感。

　　在过去的十年中，已经探索了多种克服 EGFR TKI 耐药性的策略。具有强效 MET/AXL/VEGFR2 阻断作用的多 TKI 卡博替尼似乎是单独或与厄洛替尼联合使用以克服继发性厄洛替尼耐药性的理想化合物。然而，正如在该 Ib/II 期试验中发现的那样，这种策略导致重叠毒性的频率增加，最显着的是腹泻。尽管如此，Ib 阶段建立了 2 个组合 MTD，以推进未来的试验。在 2 个平行组中探索了剂量递增，每个组都使卡博替尼（A 组）和厄洛替尼（B 组）的剂量最大化。剂量增加主要受到腹泻的限制。最终，A 组卡博替尼/厄洛替尼组合的 MTD 确定为 100-mg 卡博替尼/50-mg 厄洛替尼（使卡博替尼剂量最大化），B 组中的 MTD 确定为 40-mg 卡博替尼/150-mg 厄洛替尼（使厄洛替尼剂量最大化）。这些 MTD 低于最大计划剂量，但基于该试验中观察到的毒性。其他毒性与 EGFR 和 VEGFR 抑制组合的预期相同，包括 PPES 和高血压。PK 分析显示，尽管两种药物都是 CYP3A4 底物，但没有证据表明联合给药显着改变了这两种药物的 PK。其他毒性与 EGFR 和 VEGFR 抑制组合的预期相同，包括 PPES 和高血压。PK 分析显示，尽管两种药物都是 CYP3A4 底物，但没有证据表明联合给药显着改变了这两种药物的 PK。其他毒性与 EGFR 和 VEGFR 抑制组合的预期相同，包括 PPES 和高血压。PK 分析显示，尽管两种药物都是 CYP3A4 底物，但没有证据表明联合给药显着改变了这两种药物的 PK。

　　II 期评估了 100 毫克的单药卡博替尼和 I 期 A 组的组合 MTD（100 毫克卡博替尼/50 毫克厄洛替尼）。尽管在 II 期的单药卡博替尼组中存在 PR，但由于后勤原因，该组并未扩展到第二阶段的招募，从而阻止了对单药活性的进一步评估。毒性如第二阶段预期的那样。卡博替尼组最常见的 3/4 级 AE 是高血压、低钠血症和疲劳，卡博替尼/厄洛替尼组是腹泻和脱水。导致卡博替尼组中研究药物修改的最常见 AE 是 PPES，而腹泻、脱水和 PPES 是导致组合组中剂量修改的最常见 AE。

　　在 II 期卡博替尼/厄洛替尼组中发生了 1 例治疗相关的颅内出血死亡。另外两名患者经历了非致命性中枢神经系统事件，1 名患有短暂性脑缺血发作（联合组）和 1 名出血性中风（卡博替尼）。在 Ib 期，1 名死于 PD 的患者在停用研究药物近一个月后出现潜在的治疗相关性肺出血毒性。严重出血是一种罕见但可能致命的并发症，在其他临床研究中已经报道了卡博替尼；血栓事件也有报道。因此，这种组合需要谨慎。

　　I 期的 ORR 为 8.2%（61 名患者中的 5 名），在联合队列中没有明显的剂量反应趋势，但在 II 期随机分配到联合组的 13 名患者中没有 PR。在 II 期单药卡博替尼组中，15 人中有 1 人有反应（6.7%）。几乎所有参加本研究的患者以前都接受过厄洛替尼治疗；然而，只有进入 II 期的患者需要之前经历过反应或长期稳定的疾病，随后在厄洛替尼治疗期间出现进展（获得性耐药）。在 II 期联合治疗组中将卡博替尼加入厄洛替尼并没有恢复对 EGFR TKI 治疗的敏感性，尽管该组相对较小。

　　考虑到自该试验开始以来出现的信息表明EGFR（例如 T790M）的继发性突变是一种比MET扩增更常见的耐药机制（基本原理），卡博替尼/厄洛替尼组合在 II 期临床中的有限疗效可能并不令人意外。对于本研究）。其他侧重于 MET 抑制以预防或延迟 EGFR TKI 耐药性的试验也取得了有限的成功。因此，研究的局限性在于缺乏EGFR激活突变的常规检测，这在进行本试验时还不是标准的（第一名患者于 2008 年 2 月 12 日入组）。我们没有验证患者的EGFR-激活突变状态，因为患者是根据对 EGFR TKI 反应的临床标准（合理替代）或在进展前厄洛替尼治疗至少 6 个月的稳定疾病来选择的，这可能允许大量患者没有真正的EGFR激活试验中的突变。

　　由于参与本研究的患者在EGFR突变状态和对先前 EGFR TKI 治疗的耐药机制方面可能存在异质性，因此很难得出关于卡博替尼在EGFR突变 NSCLC 中的临床活性的确切结论。I 期联合用药的缓解和 II 期卡博替尼单药治疗的缓解支持卡博替尼在 NSCLC 中的额外研究。一项针对未经选择的 NSCLC 患者的卡博替尼随机停药试验报告单药反应率为 10%。加州癌症联盟完成了一项对 37 名 NSCLC 和EGFR患者的 II 期研究使用卡博替尼 40 mg qd 和厄洛替尼 150 mg qd 的联合剂量在先前的 EGFR TKI 治疗中进展的突变 。该 II 期试验报告的毒性与当前研究报告的毒性相似。缓解率为 5.4%，疾病控制率（定义为 PR 或 SD ≥8 周）为 67.6%。此外，最近发表了一项积极的 II 期试验，将 VEGF 抗体贝伐单抗加入单药厄洛替尼作为一线策略，因此抑制 VEGF 对延迟厄洛替尼耐药在EGFR突变 NSCLC患者中的作用重新引起了人们的兴趣。综上所述，进一步探索卡博替尼联合厄洛替尼治疗EGFR患者突变是必要的，可能根据 MET 表达选择患者。

　　卡博替尼，无论是否有厄洛替尼，在 NSCLC 的其他亚组中也有希望。有报道称，在具有ROS1或RET突变 易位的非小细胞肺癌患者中，单药卡博替尼具有活性。针对这些患者群体的特定试验正在进行或计划进行。一项针对EGFR患者的 II 期试验 (E1512)野生型疾病患者随机接受厄洛替尼单药（150 毫克，每日一次）、卡博替尼单药（60 毫克，每日一次），或联合用药（150 毫克厄洛替尼/40 毫克卡博替尼），对于使用任一单一药物的 PD 患者交叉至联合用药.该研究表明，与单药厄洛替尼相比，含卡博替尼的组的 PFS 和 OS 显着改善；后续研究目前正在开发中。与MET、KRAS和其他已知驱动突变的结果的相关分析正在进行中。这些额外的研究将进一步深入了解卡博替尼在 NSCLC 治疗中的潜在作用。微信扫描下方二维码了解更多：