劳拉替尼(Lorlatinib)对携带不同ALK易位变异的肺癌的疗效

　　劳拉替尼（Lorlatinib）是一种新型的强效ALK抑制剂，只有少数研究报告了其临床使用结果。

　　方法

　　本研究描述了劳拉替尼对 35 名ALK重排的非小细胞肺癌患者的治疗结果，这些患者有 2 (n= 5)、1 (n= 26) 或没有 (n= 4) 先前的酪氨酸激酶抑制剂并接受了劳拉替尼主要在同情使用计划中。

　　结果

　　客观肿瘤反应 (OR) 和疾病控制 (DC) 分别在 15/35 (43%) 和 33/35 (94%) 患者中注册；脑转移对治疗特别敏感（OR：22/27（81%）；DC：27/27（100%））。中位无进展生存期 (PFS) 估计为 21.8 个月，中位总生存期 (OS) 接近 70.1 个月。35 名患者中只有 4 名没有出现不良反应；其中两个是唯一没有从劳拉替尼中获益的受试者。与其余患者相比，无不良事件劳拉替尼使用者的 PFS 和 OS 显着降低（分别为 1.1 个月 vs. 23.7 个月和 10.5 个月 vs. 未达到；两种比较p< 0.0001）。ALK28 名患者已知易位变异；V.1 和 V.3 重排患者在 OS 或 PFS 方面没有统计学差异。

　　结论

　　使用劳拉替尼可产生极佳的疾病结果，但对于未出现该药物不良反应的患者，必须谨慎。

　　ALK和ROS1基因融合分别占非小细胞肺癌 (NSCLC) 的 5-8% 和 1-2%。鉴于几乎所有患有ALK/ROS1重排 NSCLC 的受试者都从该药物中获得临床益处，克唑替尼的发明在这些类别患者的治疗方面取得了突破。然而，最初作为 MET 激酶抑制剂开发的克唑替尼的疗效受到多种因素的影响 。与较新的ALK/ROS1相比，克唑替尼的效力稍差——靶向药物。一些暴露于克唑替尼的肿瘤通过在ALK或ROS1基因中产生二次突变而逃避治疗。此外，克唑替尼很难穿透血脑屏障，因此很大一部分接受克唑替尼治疗的患者会发生脑转移。有许多新型酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs) 旨在解决这些缺点。特别是，关于ALK驱动的癌症的研究表明，色瑞替尼、艾乐替尼、布加替尼和劳拉替尼在克唑替尼治疗和 TKI 初治 NSCLC 中具有显着活性。在多项临床试验中，ROS1 重排 NSCLC 对色瑞替尼、劳拉替尼、恩曲替尼和其他一些 TKI 表现出敏感性 。

　　Lorlatinib (劳拉替尼) 是一种有效的ALK/ROS1选择性抑制剂，保留了对先前 TKI 治疗期间获得的某些ALK/ROS1耐药突变的活性，并且具有良好的大脑渗透性。几项研究表明，劳拉替尼在重度预处理和未接受 TKI 治疗的 NSCLC 中均具有很高的疗效。林等人报道说，对于 NSCLC 携带ALK变体 3 (V.3) 的患者，劳拉替尼显着延长了无进展生存期重排；这种现象可以通过ALKV.3 相关癌发生继发性ALKG1202R 突变的特性来解释，这些突变对大多数常规 TKI 具有抗性，但对劳拉替尼敏感。2017 年至 2019 年期间，俄罗斯可以使用劳拉替尼，主要是在同情使用计划中。在这里，我们报告了在ALK重排 NSCLC 中使用劳拉替尼的单中心经验，重点是ALK变异特异性疾病结果。

　　在 15/35 患者 (43%) 中观察到客观肿瘤反应；疾病控制在 33/35 (94%) 例。27 名患者在接受劳拉替尼治疗时出现颅内转移；22 (81%) 对脑转移病灶表现出客观反应。中位 PFS 估计为 21.8 个月，中位 OS 等于 70.1 个月。在 31/35 (89%) 患者中观察到不良事件；最常见的不良事件是高胆固醇血症（20 例）和水肿（13 例）。

　　只有 4 名患者在接受劳拉替尼治疗时没有出现不良反应。有趣的是，仅有 2 名对劳拉替尼的最佳反应显示疾病进展的患者属于这组受试者。与其余患者相比，无不良事件劳拉替尼使用者的 PFS 和 OS 显着降低（分别为 1.1 个月对 23.7 个月和 10.5 个月对未达到；两种比较的p< 0.0001）。与没有 CNS 受累的受试者相比，脑转移患者的 PFS 更高（23.5 个月对 11.1 个月；）。虽然 PFS 的比较产生的p值远低于统计阈值，但 CNS 中转移的存在与统计学上更好的总生存率相关。

　　研究中包括的大多数患者都可以获得有关ALK易位变异的信息。V.1 和 V.3 重排患者在客观缓解率或 PFS 方面没有统计学差异。有趣的是，与具有罕见ALK变异（5.6 个月）或未知类型ALK重排（13.1 个月）的受试者相比，具有常见ALK易位变异（V1、V2 或 V3；23.7 个月）的患者的 PFS更高；然而，这种差异并未达到统计学显着性水平（分别为p= 0.188 和p= 0.299）。

　　大多数纳入的患者 (26/35, 74%) 在劳拉替尼治疗前接受了一种 TKI 治疗。与接受色瑞替尼治疗的受试者（分别为 4/14 (29%) 和 15.0 个月）相比，接受先前克唑替尼治疗的患者往往具有更高的缓解率（7/12，58%）和 PFS（23.7 个月）。然而，统计检验并未证实这些观察结果的显着性（分别为p= 0.233 和p= 0.586）。

　　纳入研究并受益于劳拉替尼治疗的 17 名患者在随访期间出现进展。在这些病例中的 14 例中观察到全身性进展，表现为多发性转移病灶扩大；12 例治疗失败局限于内脏器官，2 例患者出现颅外和颅内肿瘤病变。三名患者在脑 (n= 2) 或肺 (n= 1) 中患有寡转移性进展性疾病。微信扫描下方二维码了解更多：