克唑替尼(Crizotinib)引起的肝毒性可控吗

　　克唑替尼（Crizotinib）已被批准用于携带 c-ROS-1 (ROS1) 和间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 基因重排的晚期肺腺癌患者。我们报告了一名患有 ROS1 重排肺腺癌的患者，该患者出现了克唑替尼诱导的混合/胆汁淤积型肝损伤。由于肝毒性，患者在 34 天后停用克唑替尼。24 天后，当转氨酶和 C 反应蛋白 (CRP) 恢复正常时，使用口服脱敏方法恢复使用克唑替尼。患者成功治疗肝损伤可控制的复发，并能够继续治疗。

　　c-ROS-1 (ROS1) 是一种受体酪氨酸激酶，由 1986 年鉴定的 c-ros-1 原癌基因编码。通过磷酸酪氨酸筛选在非小细胞肺癌 (NSCLC) 中发现了 ROS1 重排，该筛选分析了细胞系和肿瘤样本中的酪氨酸激酶信号传导。ROS1 基因的重排导致组成型活性激酶结构域，从而驱动肿瘤发生。ROS1 重排在 NSCLC 病例中的患病率为 1-2%。

　　克唑替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，最初被设计为 c-Met 抑制剂 。克唑替尼还抑制间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 和 ROS1 激酶。在 ROS1 重排的晚期 NSCLC 中，克唑替尼显示出显着的抗肿瘤作用 ，自 2016 年 3 月在美国和 2017 年 5 月在日本获批用于治疗。

　　我们在此报告了第一例由克唑替尼在 ROS1 重排肺腺癌中引起的混合/胆汁淤积型肝损伤。对克唑替尼的缓慢口服脱敏对于治疗肝毒性可控制的复发是有效的。

　　案例报告

　　2017 年 11 月，一名 66 岁女性被转诊至我院评估右肺下叶肿块。她的个人病史表明有 45 包年的吸烟史，但没有饮酒史。她主诉咳嗽两个月。胸部计算机断层扫描 (CT) 显示右肺下叶肿块 (52 mm × 84 mm) 伴支气管血管束增厚，左肺下叶段有第二个肿块 (16 mm × 10 mm)，多发淋巴结肿大。胆管未见异常。右下叶肿块的支气管活检显示腺癌。癌症分期被确定为 cT4N3M1a，cStage IV。活检组织的分子检测未发现表皮生长因子受体 (EGFR) 突变和 ALK 基因重排。组织中程序性死亡配体1（PD-L1）表达的肿瘤比例评分为0%。基线肝肾功能检查均在正常范围内。在开始化疗之前，肝炎病毒筛查显示乙型肝炎 (HB) 表面抗原 (HBsAg) 和 HB e 抗原 (HBeAg) 为阴性，并且 HB 表面 (抗-HBs)、总 HB 核心 (抗-HBc) 和 HB e（抗-HBe）抗体呈阳性。聚合酶链反应 (PCR) 未检测到 HBV-DNA。

　　作为一线治疗，患者在第 1 天接受顺铂 (75 mg/m2) 和培美曲塞 (500 mg/m2) 的第 1 天，以 3 周为周期。3 个周期后，观察到部分反应，但血清肌酐水平增加至 1.0 mg/dL，估计肾小球滤过率 (eGFR) 为 43 mL/min。活检组织的额外分子测试显示 ROS1 重排。作为二线治疗，从 2018 年 3 月开始，克唑替尼开始每天两次，每次 250 毫克。23 天后，血液检查显示丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 略有增加。给予熊去氧胆酸 300 毫克/天。7 天后，她出现味觉丧失。血液检查显示，除了 C 反应蛋白 (CRP) 增加至 7.34 mg/dL 外，肝功能检查恶化：血清转氨酶和碱性磷酸酶 (ALP) 显示 1 级毒性水平，但总胆红素正常。在她的治疗方案中加入了 300 毫克/天的谷胱甘肽。

　　血液检查显示嗜酸性粒细胞水平增加（390.5 /μL，7.1%），血清转氨酶水平略有增加，而 CRP 增加至 10.54 mg/dL，ALP 显示 2 级毒性水平。腹部CT和超声检查显示脂肪肝。甲型和丙型肝炎被排除在外。HBV-DNA 复检结果为阴性。巨细胞病毒和 Epstein-Barr 病毒的抗体也呈阴性。根据消化疾病周日本 2004 (DDW-J 2004) 量表或 R 值 ，肝损伤模式被诊断为胆汁淤积型和混合型肝损伤。克唑替尼停药。尽管克唑替尼停药，但 ALP 仍升高。熊去氧胆酸加倍至 600 毫克/天。病人的症状逐渐好转。克唑替尼的药物诱导淋巴细胞刺激试验 (DLST) 呈阳性（刺激指数：301%）。

　　24 天后，当血清转氨酶和 CRP 恢复正常时，患者恢复使用克唑替尼。剂量从 100 毫克/天开始，逐渐增加到 400 毫克/天（200 毫克每天两次）。在300mg/天的给药期间，每天给予200mg克唑替尼，隔天给予另外200mg。当剂量增加到 300 或 400 毫克/天时，我们注意到 ALT 略有增加。在撰写这份报告时，我们发现血清抗核抗体呈弱阳性（1:40），抗平滑肌抗体呈阴性。鉴于 (i) 克唑替尼的去激发改善了肝毒性和 (ii) 克唑替尼的再激发诱导了类似的肝毒性复发，我们确认先前的肝毒性是由克唑替尼引起的。

　　2018 年 12 月，即开始重新给药克唑替尼 8 个月后，患者病情稳定，克唑替尼引起的肝毒性复发可控。微信扫描下方二维码了解更多：