劳拉替尼(Lorlatinib)耐药性研究的意义

　　目前针对晚期 ALK 阳性 NSCLC 患者的治疗范式是采用序贯 ALK 靶向疗法进行治疗，通常从第一代到第二代再到第三代 ALK 抑制剂。虽然这种治疗方法显着改善了临床结果，但获得性耐药总是会发展并导致临床复发。在本报告中，我们重点讨论了对第三代 ALK 抑制剂劳拉替尼（Lorlatinib）的耐药性，人们普遍预计，在一种或多种先前的 ALK 抑制剂失败后，该药物将成为 ALK 阳性患者的标准疗法。使用基于体外细胞的加速诱变筛选，我们鉴定了多种不同的化合物ALK赋予对劳拉替尼耐药的突变，但没有能够导致高水平劳拉替尼耐药的单个ALK突变。重要的是，在来自患者的耐劳拉替尼肿瘤标本中，靶向耐药机制仅由复合而不是单一的ALK突变组成。此外，两个化合物的ALK在我们的诱变筛选鉴定突变-ALKC1156Y / L1198F和ALKG1202R / L1196M -也分别在患者中鉴定，确认该屏幕的效用在发现性的临床相关机制。与之前的工作一致，我们表明对 ALK 抑制的抗性是一个动态和克隆过程，具有创始人单前劳拉替尼肿瘤中的ALK突变克隆产生了耐劳拉替尼的化合物ALK突变亚克隆。

　　ALK 阳性 NSCLC 中复发性靶向耐药突变的演变与其他致癌基因成瘾性癌症高度相关。例如，在EGFR突变、T790M 阳性 NSCLC 中，第三代 EGFR 抑制剂奥希替尼最初非常有效，但肿瘤最终会产生获得性耐药。在大约 30% 的病例中，耐药性是由于EGFRC797S 突变的获得，通常与 T790M顺式。与ALKG1202R/L1196M 一样，包含 T790M/C797S 的 EGFR 突变体对所有可用的激酶抑制剂都具有抗性。然而，与EGFR 相比- 突变 NSCLC，其中 T790M 基本上是第一代和第二代抑制剂失败后观察到的唯一靶向耐药突变，在对第一代和第二代耐药的肿瘤中可能出现大量 (>10) 不同的单一ALK激酶域突变ALK 抑制剂。大量单一的ALK突变作为多种复合ALK突变驱动对劳拉替尼的耐药性的底物。导致多个不同的化合物的抗性突变基于目标抗性突变的类似逐步积累在慢性骨髓性白血病（CML）被观察到与顺序ABL的TKI处理过。因此，ALK 阳性肺癌的耐药性可能更接近 BCR-ABL 驱动的 CML 而非EGFR突变型 NSCLC 的耐药性。

　　我们对劳拉替尼耐药性的研究对 ALK 阳性肺癌领域有几个重要意义。首先，随着第二代和第三代 ALK 抑制剂的日益普及，绝大多数 ALK 阳性患者将接受序贯 ALK 抑制剂治疗，大约 35% 的患者将在劳拉替尼上出现复合ALK耐药突变。基于体外诱变筛选，我们确定了 24 种不同的与劳拉替尼耐药相关的复合ALK突变，其中两种也在患者中发现。化合物ALK 的综合编目需要临床上出现的突变来确定最常见的配对并确定最有希望的药物开发靶点。由于溶剂前沿ALKG1202R 突变是继第二代 ALK 抑制剂后最常见的激酶结构域突变 (12)，因此含有 G1202R 的复合突变可能成为继第二代和第三代后复发患者中常见的靶向耐药机制。化合物 G1202R/L1196M 突变体对所有已知的 ALK 抑制剂都具有耐药性，并且基于结构模型研究，我们预测其他含有 G1202R 的化合物突变可能同样难以抗拒。然而，并不是所有的复合ALK突变对目前可用的 ALK 抑制剂必然是难治的。我们之前表明，化合物 ALK C1156Y/L1198F 突变体对下一代抑制剂具有抗性，但对克唑替尼敏感。在我们的诱变筛选中，我们确定了这个和其他含有 L1198 的复合突变，所有这些都被预测对克唑替尼敏感。因此，在接受连续 ALK 抑制剂治疗的患者中，耐药时的重复活检对于识别难治性与再敏化化合物突变以及选择最有效的治疗策略至关重要。

　　总之，我们通过对患者样本进行体外细胞诱变筛选和分子分析表明，连续第一代、第二代和第三代 ALK 抑制剂治疗促进了多种复合ALK突变的发展，其中一些是高度难治的所有可用的 ALK 抑制剂。人们很容易推测，使用第三代抑制剂劳拉替尼进行前期治疗可能能够防止单一和随后复合ALK突变的出现，从而有可能改善临床结果。这一假设将在一项正在进行的随机 3 期试验中得到正式解决，该试验将劳拉替尼与克唑替尼作为晚期 ALK 阳性肺癌的一线治疗进行比较 (NCT03052608）。然而，我们的数据还表明，劳拉替尼的高效靶标抑制最终可以选择 ALK 独立的耐药机制，一旦建立，就可能难以克服。因此，最佳的一线治疗可能需要开发基于劳拉替尼的组合，以预防 ALK 依赖性和 ALK 非依赖性耐药性。微信扫描下房二维码了解更多：