克唑替尼(Crizotinib)治疗MET或ROS1异常的非小细胞肺癌的疗效

　　2010年PROFILE 1001 研究结果发表后，克唑替尼（Crizotinib）对 ALK 阳性 NSCLC 患者临床病程的影响迅速得到认可。在这项开放标签的 1 期研究中，82 名 ALK 阳性 NSCLC 患者接受克唑替尼治疗。注意到 ORR 为 57%，另外 33% 的患者病情稳定。克唑替尼通常耐受性良好，轻微的胃肠道症状是常见的不良事件。该队列 82 名患者在 1 年和 2 年时的 OS 率分别为 74% 和 54%。149 名患者的 1 期研究的更新结果显示 ORR 为 60.8%，中位 PFS 为 9.7 个月。同样，正在进行的克唑替尼 2 期研究 (PROFILE 1005) 显示反应率为 59.8%，中位 PFS 为 8.1 个月。根据 1 期和 2 期研究的反应率，美国食品和药物管理局于 2011 年加速批准克唑替尼。

　　在一项针对先前接受铂类化疗后疾病进展的 ALK 阳性 NSCLC 患者的开放标签 3 期试验 (PROFILE 1007) 中，将克唑替尼与单药化疗（培美曲塞 [Alimta, Lilly] 或多西他赛）进行了比较。与化疗相比，克唑替尼的中位 PFS 显着更长（7.7 与 3.0 个月；风险比 [HR]，0.49；P<.001）和更高的反应率（65% 与 20%；P<.001）。与化疗组患者相比，克唑替尼组患者的整体生活质量得到了更大改善，肺癌相关症状得到了更好的缓解。克唑替尼组更常见的不良反应包括视力障碍、胃肠道症状和转氨酶水平升高；化疗组的患者出现更多的疲劳、脱发和呼吸困难。在这项研究中，两组之间的 OS 没有差异（克唑替尼组 20.3 个月 vs 化疗组 22.8 个月；HR，1.02；P= 0.54），这可能是由于大多数患者从化疗交叉到克唑替尼。然而，在一项回顾性分析中，比较了 30 名接受克唑替尼治疗的 ALK 阳性 NSCLC 患者与 23 名从未接受过克唑替尼治疗的 ALK 阳性对照者，1 年（70% 对 44%）和 2 年（55%）的 OS 显着更高vs 12%）在接受克唑替尼治疗的患者中。PROFILE 1014 研究中还在一线环境中将克唑替尼与化疗进行比较，主要终点为 PFS；这项研究的结果尚未报告。

　　克唑替尼在其他具有 ALK 基因组畸变的肿瘤类型中的疗效

　　ALK重排或突变是非小细胞肺癌以外的几种肿瘤类型的主要致癌驱动因素，克唑替尼似乎在这些癌症中也有活性。大约 50% 的炎性肌纤维母细胞瘤 (IMT) 具有ALK重排，和几名患有ALK重排 IMT 的患者对克唑替尼取得了部分反应。在患有严重预处理、化疗难治性、ALK 阳性间变性大细胞淋巴瘤的成人和儿童患者中也观察到对克唑替尼的显着和持久反应。激活ALK内的突变在大约 10% 的神经母细胞瘤病例中检测到酪氨酸激酶结构域；最常描述的氨基酸取代是 R1275Q 和 F1174L。在神经母细胞瘤的临床前模型和 1 期临床试验中，克唑替尼已被证明是具有 R1275Q 突变但不是 F1174L 突变的有效抑制剂；这一发现与 F1174L 也被描述为一种获得性突变的事实一致，该突变在ALK重排的 IMT中赋予对克唑替尼的抗性。ALK基因组畸变也在其他癌症类型中有所描述，包括肾细胞癌、横纹肌肉瘤、甲状腺癌、结直肠癌、皮茨样黑色素瘤等，但尚未描述在这些患者群体中使用 ALK 抑制剂的情况。

　　克唑替尼治疗 MET 或 ROS1 异常的非小细胞肺癌的疗效

　　除了作为ALK抑制剂，克唑替尼（Crizotinib）是酪氨酸的有效抑制剂激酶MET和ROS1，和这些发现已转化为临床益处谁拥有NSCLC与这些激酶基因组畸变的患者。在患有从头基因组MET扩增且无ALK重排的肺癌患者中，克唑替尼可产生快速而持久的反应。MET扩增的食管胃腺癌30和胶质母细胞瘤对克唑替尼的短期反应也有报道。此外，EGFR的一个子集对 EGFR TKI 产生耐药性的突变 NSCLC 肿瘤证明MET基因座的基因组扩增是获得性耐药的一种机制。在对 EGFR TKI 耐药的MET扩增、EGFR突变肿瘤的临床前模型中，添加克唑替尼导致小鼠异种移植物消退。这一发现是将不可逆 EGFR/HER2/HER4 抑制剂达克替尼与克唑替尼联合用于对 EGFR TKI 耐药的 NSCLC 患者的 1 期临床试验的基础 (NCT01121575)。

　　克唑替尼还是 ROS1（一种与 ALK 密切相关的酪氨酸激酶）的有效抑制剂，并且已经观察到对克唑替尼的显着临床反应。与在 ALK 阳性 NSCLC 中一样，已报道在ROS1重排的 NSCLC中对克唑替尼耐药。在一个案例中，一名 ROS1 阳性 NSCLC 患者在 ROS1 激酶结构域中发生了 G2032R 取代，这类似于先前在克唑替尼耐药性 ALK 阳性 NSCLC 中描述的 G1202R 突变。在另一个案例中，一名 ROS1 阳性 NSCLC 患者对克唑替尼产生耐药性，但未发现ROS1激酶结构域的突变。