克唑替尼Crizotinib对CNS的渗透作用很小

　　使用小分子抑制剂治疗HGGs和DIPGs儿童的创新临床试验的合理设计应该基于多个前提，包括选择抑制生物学相关靶点的药物，使用具有足够中枢神经系统渗透的药物，如果可能的话,针对相关临床前模型的经证实的活动。由于HGGs和DIPGs对治疗具有高度的耐药性，因此人们对使用有希望的治疗组合的热情很高。　　

　　我们报告了有关达沙替尼和克唑替尼Crizotinib组合的详细临床、药代动力学和药效学数据。不幸的是，这种组合耐受性差，推荐的每日2期剂量分别代表达沙替尼和克唑替尼作为单药治疗儿童实体瘤时MTD的29%和38%。观察到的大多数毒性，包括腹泻、恶心和呕吐、电解质异常、皮疹和低白蛋白血症，都是可以根据先前报告的这些药物的不良事件来预测的。然而，观察到肾病范围内的严重蛋白尿和低钠血症是出乎意料的。没有观察到客观的放射学反应。　　

　　尽管我们最初设计的药代动力学研究是为了评估达沙替尼和克唑替尼之间的潜在相互作用，但由于评估的患者数量有限，我们无法得出确切的结论。我们患者中达沙替尼的Cmax和AUC显示出与先前在患有DIPG的儿童中报告的结果相似。20同样，我们患者中克唑替尼Crizotinib的几个药代动力学参数（例如Cmax、Tmax、AUC0→t和表观口服清除率）与最近在患有实体瘤的儿童中报告的那些参数相当，尽管两项研究之间存在显着的方法学差异（例如、药物配方和药代动力学采样策略）。　　

　　我们的结果表明，在给予达沙替尼后PBMC中p-AKT的降低是有趣的，尽管重要的担忧仍然是达沙替尼在CNS中没有达到临床有效浓度。血浆HGF的纵向分析是基于在HGG临床前模型中其表达可预测对c-Met抑制反应的报告进行的。使用c-Met抑制剂治疗CNS癌症患者的未来研究应进一步探索血浆和脑脊液中HGF浓度与治疗反应之间的关联。　　

　　该临床试验的结果需要在其设计时可用的数据背景下进行解释。达沙替尼是最有效的市售PDGFRA抑制剂之一。在有或没有PDGFRA异常的HGG或DIPG衍生细胞系中进行的多项体外研究表明，该药物具有活性，似乎主要是抑制细胞生长的。然而，达沙替尼在抑制多个靶点方面的混杂性可能是其毒性的很大一部分。　　

　　此外，作为p-糖蛋白和BCRP的底物，现在认识到它的CNS渗透比最初认识到的更有限。最后，考虑到该药物的t1/2非常短，该临床试验中达到的推荐2期剂量提供了对该药物的短时间暴露。　　

　　同样，克唑替尼Crizotinib是本研究开始时唯一可商购的c-Met抑制剂。尽管有传闻证明其对MET扩增的胶质母细胞瘤具有活性25，但现在很清楚，克唑替尼Crizotinib对CNS的渗透作用很小，可能不足以治疗原发性CNS癌症。最近的一项研究报告了达沙替尼和卡博替尼（另一种c-Met抑制剂）的组合对DIPG衍生细胞系的有希望的活性。　　

　　我们相信，特异性和更好的CNS渗透性PDGFRA和c-Met抑制剂值得在患有CNS癌症的儿童中进行进一步测试。如果临床前研究可以确定其肿瘤更可能对PDGFRA和/或c-Met抑制产生反应的患者亚组（例如那些携带PDGFRA和/或MET扩增的患者），这也将是至关重要的。尽管我们在1期研究的背景下对可用肿瘤进行了详细的分子分析，但我们并未根据肿瘤中特定遗传异常的存在来选择患者。　　

　　值得注意的是，在接受这种治疗6个月的一名患者中发现了PDGFRA的局灶性扩增。虽然没有PDGFRA或MET在接受12个周期治疗的患者的肿瘤中发现了扩增，我们无法在他的肿瘤中对PDGFRA进行测序。我们也无法评估最近描述的MET融合的肿瘤。　　

　　基于之前提供的数据，特别是显着的毒性和较低的2期推荐剂量，我们认为没有必要在患有CNS癌症的儿童中进一步测试达沙替尼和克唑替尼Crizotinib的组合。详情请扫码咨询：