口服间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 在治疗 ALK 重排的非小细胞肺癌 (NSCLC) 方面显示出显着益处。然而，几乎所有患者在接受克唑替尼等一线 ALK-TKI 治疗后都会出现疾病进展。使用第三代 ALK-TKI劳拉替尼（lorlatinib）进行治疗可在疾病进展后产生显着的临床影响，即使是在体能状态非常差的患者中也是如此。在这里，我们回顾了两例转移性 ALK 重排 NSCLC 的临床病例，他们用第一代 ALK 抑制剂控制了肺部疾病。然而，疾病在中枢神经系统中进展迅速，具有严重的神经系统症状。使用第三代 ALK-TKI 劳拉替尼治疗后，两名患者均出现快速的放射学和临床脑反应。
一小部分非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者 (3%–13%) 发生间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 基因重排。在过去几年中，小分子酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs) 在 ALK 重排 NSCLC 的管理中显示出显着的益处。克唑替尼是第一代 ALK 抑制剂，在 ALK 重排的 NSCLC 中具有显着活性。克唑替尼组的无进展生存期 (PFS) 为 10.9 个月，铂类化疗组的无进展生存期为 7.0 个月。克唑替尼的总缓解率 (ORR) 为 74%（95% CI 67% 至 81%），而化疗为 45%（95% CI 37% 至 53%）。
然而，大多数非小细胞肺癌患者在一线使用克唑替尼治疗期间会出现中枢神经系统疾病进展。使用更有效和选择性的下一代 ALK-TKIs 治疗在未使用克唑替尼和对克唑替尼耐药的 ALK 重排 NSCLC 中均表现出出色的活性，具有优异的血脑屏障 (BBB) 渗透性。
色瑞替尼、布加替尼和艾乐替尼是选择性的第二代 ALK-TKI，比克唑替尼更有效地对抗天然 ALK 蛋白，并且能够抑制看门人突变。
在大多数试验中，克唑替尼后环境中这些 ALK 抑制剂的客观反应率似乎相似。
ASCEND -1 试验显示，在克唑替尼治疗下出现进展的患者中，色瑞替尼的颅内 ORR 为 56%（95% CI 45% 至 67%），无进展生存期为 6.9 个月（95% CI 5.6 至 9.5）。
根据 I/II 期试验，在接受克唑替尼预处理的患者中，布加替尼的 ORR 为 71%（95% CI 59% 至 82%），总体中位 PFS 为 13.4 个月。
就在最近在美国临床肿瘤学会 2018 年发表的 ALEX 试验中，将艾乐替尼与克唑替尼在未经治疗的 ALK 重排 NSCLC 中进行比较，显示艾乐替尼与克唑替尼 10.4 相比的 PFS 为 34.8 个月（95% CI 17.7 至不可估计）个月（95% CI 9.1 至 12.9），使艾乐替尼现在成为 ALK 重排 NSCLC 一线治疗的首选药物。
目前，正在开发和评估第三代 TKI。劳拉替尼（lorlatinib）是第三代 ALK/ROS1 TKI，适用于对克唑替尼和色瑞替尼均无效的患者。劳拉替尼的理化特性专门用于抑制 ALK 磷酸化，并通过控制分子结构最大限度地提高中枢神经系统 (CNS) 的可用性。
劳拉替尼的选择性通过靶向 ALK 酪氨酸激酶结构域中的特定残基——第 1198 位亮氨酸 (L1198)——而增强，该残基仅在大约 25% 的激酶中检测到。与克唑替尼相比，劳拉替尼对野生型 EML4-ALK 的效力提高了约 10 倍，对 EML4-ALK L1196M 的效力提高了约 40 倍。劳拉替尼被设计为过表达 P-糖蛋白的细胞系的低流出底物，以增加其潜在的中枢神经系统渗透。大脑反应率在 50% 到 80% 之间变化。
劳拉替尼最近根据一项非随机、剂量范围和活性估计、多队列、多中心 I/II 期研究获得食品和药物管理局的批准，该研究评估了劳拉替尼对先前接受过治疗的 ALK 阳性转移性 NSCLC 患者的治疗与一种或多种 ALK-TKIs。根据先前的治疗，共有 215 名 ALK 阳性转移性 NSCLC 患者被纳入各个亚组。在这些患者中，ORR 为 48%（95% CI 42% 至 55%），重要的是，57% 的患者既往接受过一种以上的 ALK-TKI 治疗。在试验中，69% 的患者有脑转移病史，颅内 ORR 为 60%（95% CI 49% 至 70%）。反应很快。首次肿瘤反应的中位时间仅为 1-4 个月。微信扫描下方二维码了解更多：
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