克唑替尼(Xalkori)的局限性

　　非小细胞肺癌 (NSCLC) 是全球和美国癌症相关死亡的主要原因。大多数非小细胞肺癌患者出现晚期或无法治愈的疾病，细胞毒性化疗通常会导致低反应率和总生存率 (OS) 的适度改善。从 2004 年发现表皮生长因子受体 (EGFR) 基因中的激活突变是对 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂产生显着反应的基础开始，对 NSCLC 分子驱动因素的突破性研究在过去十年中取得了重大的治疗进展。(TKIs) 吉非替尼（易瑞沙、阿斯利康）和厄洛替尼（特罗凯、基因泰克/安斯泰来）。

　　仅仅 3 年后，日本的研究人员将间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 确定为非小细胞肺癌的另一个潜在靶点。在一小部分 NSCLC 肿瘤中，染色体倒位事件导致部分ALK基因与棘皮动物微管相关蛋白样 4 (EML4) 基因融合。由此产生的 EML4-ALK 融合蛋白被组成型激活和转化，导致癌基因成瘾状态。EML4-ALK 融合和其他ALK重排发生在 3% 至 7% 的非小细胞肺癌（此处称为“ALK 阳性”肺癌）患者中，并且与年龄较小、从不吸烟或轻度吸烟史以及腺癌组织学相关.

　　克唑替尼（Xalkori）的开发彻底改变了患有间变性淋巴瘤激酶 (ALK)染色体重排的晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的治疗。

　　克唑替尼的局限性：

　　中枢神经系统复发

　　尽管有个别病例报告显示 ALK 阳性 NSCLC 和脑转移患者对克唑替尼有 CNS 反应，但克唑替尼的一个显着局限性似乎是在 CNS 中的活性较差。许多报告强调了克唑替尼在控制中枢神经系统疾病方面的无效性。在对来自 PROFILE 1005 和 PROFILE 1007 研究的汇总数据的回顾性分析中，ALK 阳性 NSCLC 和先前治疗或未治疗的脑转移患者中，克唑替尼的颅内 ORR 仅为 7%，尽管 12 周的颅内疾病控制率（完全反应百分比 + 部分反应 + 病情稳定）约为 60%。此外，在克唑替尼 1 期和 2 期试验（PROFILE 1001 和 PROFILE 1005）的 146 名 ALK 阳性 NSCLC 患者中，在他们服用克唑替尼期间出现疾病进展，大脑是癌症复发最常见的部位。单一器官。在许多仅脑部复发的患者中，一旦他们的中枢神经系统疾病接受了放射或手术治疗，就可以通过继续使用克唑替尼来维持全身性癌症控制。接受克唑替尼治疗的患者中枢神经系统复发率高可能是由于克唑替尼的血脑屏障穿透能力差；在一名接受克唑替尼治疗且仅在 CNS 复发的 ALK 阳性 NSCLC 患者中，发现克唑替尼的脑脊液浓度与血浆浓度之比仅为 0.0026，这是一个非常低的值。

　　克唑替尼耐药

　　对于 ALK 阳性 NSCLC 患者，使用克唑替尼的中位 PFS 为 8 至 10 个月。已在 ALK 阳性 NSCLC 中描述了克唑替尼耐药的多种机制。迄今为止，已有 69 例克唑替尼耐药 ALK 阳性 NSCLC 患者在克唑替尼耐药时接受了额外活检的报告病例。在 20 名患者 (29%) 中检测到ALK激酶结构域的继发性突变，常见的是 L1196M（“守门人”突变）和 G1269A。在 6 名患者 (9%) 中检测到重排ALK基因座的扩增。在少数患者中，观察到替代受体酪氨酸激酶，如 EGFR 和 KIT 的激活，而在其余患者中，耐药机制尚不清楚。几种可能延迟或克服克唑替尼耐药性的潜在方法包括替代 TKI 给药方案、下一代 TKI、Hsp90 抑制剂以及 ALK TKI 与其他药物的组合；这些战略将在下文讨论。关于将 ALK TKI 与细胞毒性化疗、单克隆抗体、促凋亡小分子、免疫疗法或其他 TKI 相结合的数据相对较少，因此本综述不关注这些方法。