胰腺导管腺癌 (PDAC) 患者的 5 年生存率仅为 8%，这主要是由于诊断晚和治疗选择不足。中性粒细胞是 PDAC 肿瘤微环境 (TME) 中最丰富的免疫细胞类型之一，并且与较差的临床预后相关。然而，尽管最近在了解癌症中的中性粒细胞生物学方面取得了进展，但仍缺乏针对肿瘤相关中性粒细胞的疗法。在这里，我们使用 PDAC 的临床前小鼠模型证明，劳拉替尼（Lorlatinib）通过抑制中性粒细胞发育和动员，以及通过调节 TME 内促肿瘤的中性粒细胞功能来减缓 PDAC 进展。联合使用时，劳拉替尼还可改善对抗 PD-1 阻断剂的反应，导致 PDAC 肿瘤中更多活化的 CD8 + T 细胞。
胰腺导管腺癌 (PDAC) 的生存预后不佳，只有 8% 的患者存活超过 5 年，这主要是由于诊断晚和治疗选择不足。PDAC肿瘤和转移病灶均特征在于细胞外基质（ECM）的过度沉积，和肿瘤微环境（TME）含有成纤维细胞和不同免疫细胞。巨噬细胞和嗜中性粒细胞中，PDAC TME内最丰富的免疫细胞，用一个较差的临床预后由于在介导的治疗耐药它们的免疫抑制特性和角色相关联。虽然若干战略目标的巨噬细胞，目前正在临床试验中进行评估是可用的，靶向肿瘤相关的中性粒细胞的功能几个疗法。在转移设置，嗜中性粒细胞（以及其它细胞类型）是负责建立促进播散PDAC细胞生长的热情利基的。此外，患者血液样本中中性粒细胞与淋巴细胞的高比例是 PDAC 患者术后存活率降低的预后标志物。中性粒细胞从造血祖细胞在骨髓 (BM) 中产生，并被肿瘤细胞衍生的细胞因子和趋化因子招募到肿瘤中，然后通过产生细胞因子和分泌 ECM 调节酶来促进肿瘤生长。此外，嗜中性粒细胞支持循环肿瘤细胞的存活和通过增强转移起始细胞的癌症干细胞的功能和通过抑制CD8促进建立转移性病灶的+T细胞和NK细胞的细胞毒性在转移部位。然而，也已经描述了具有抗肿瘤发生特性的嗜中性粒细胞，表明调节肿瘤相关中性粒细胞的募集和/或特定功能可能是癌症患者的有效治疗策略。
TME 的变化会刺激细胞内信号通路，使细胞能够做出相应的反应。信号传导的一种主要机制是由蛋白激酶介导的蛋白磷酸化。人体内有 518 种蛋白激酶，许多抗癌药物靶向激酶信号。Lorlatinib (PF-06463922) 是 FDA 批准的第三代 ATP 竞争性小分子酪氨酸激酶抑制剂，在患有遗传性非小细胞肺癌的患者的临床前测试和临床试验中显示出有希望的结果间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 或ROS1 的重排。劳拉替尼还可以有效地抑制其他酪氨酸激酶，例如非受体酪氨酸激酶 FES。
在这里，我们的目标是通过分析中性粒细胞中的肿瘤激活激酶信号来发现中性粒细胞靶向疗法。我们将非受体酪氨酸激酶 FES 确定为抑制中性粒细胞和防止 PDAC 进展的可能目标。在 PDAC 的临床前小鼠模型中，我们发现劳拉替尼通过调节中性粒细胞的发育和从 BM 的募集以及抑制中性粒细胞诱导的 TME 内的肿瘤生长，间接抑制了 PDAC 在原发和转移部位的生长。最后，我们发现劳拉替尼改善了 PDAC 肿瘤中对抗 PD-1 阻断的反应。
根据之前的研究，我们在我们的研究中没有观察到吉西他滨对肿瘤重量的任何影响，并且与单独使用劳拉替尼相比，吉西他滨与劳拉替尼的组合没有增强吉西他滨的治疗效果。然而，该实验的一个有趣方面是观察到劳拉替尼（而非吉西他滨）治疗可减少纤维化和 aSMA+成纤维细胞积聚。类似地，我们观察到中性粒细胞耗竭后肿瘤中纤维化和成纤维细胞积聚减少，这与我们对劳拉替尼治疗的观察结果相似，但在中性粒细胞耗竭与劳拉替尼联合治疗后，纤维化没有进一步减少。这些观察结果表明，纤维化和活化成纤维细胞的减少，可能是通过中性粒细胞-成纤维细胞串扰，可能是劳拉替尼减少肿瘤生长的重要机制。
最后，虽然与单独使用劳拉替尼相比，我们没有看到劳拉替尼和吉西他滨联合治疗的肿瘤反应有所改善，但我们证明劳拉替尼可以改善对抗 PD-1 治疗的治疗反应，从而与劳拉替尼或抗-单独使用 PD-1 治疗并增加 CD8 的积累和激活+T 细胞，这对 PDAC 患者很重要。总之，我们证明劳拉替尼（Lorlatinib）通过抑制 BM 中的中性粒细胞发育和调节 TME 内促肿瘤的中性粒细胞功能，间接抑制 PDAC 在原发和转移部位的生长。微信扫描下方二维码了解更多：
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