大多数患有ALK或ROS1重排的非小细胞肺癌 (NSCLC) 的患者对酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗敏感，但总会产生耐药性，通常在中枢神经系统 (CNS) 内发生。本研究旨在确定劳拉替尼（Lorlatinib）的安全性、有效性和药代动力学特性，劳拉替尼是一种新型、高效、选择性和脑渗透性 ALK/ROS1 TKI，具有针对大多数已知耐药突变的临床前活性，用于晚期 ALK-或 ROS1阳性非小细胞肺癌患者。
在这项正在进行的多中心 1 期研究中，符合条件的患者患有晚期 ALK 或 ROS1 阳性 NSCLC。劳拉替尼以 10-200 mg 每天一次或 35-100 mg 每天两次的剂量口服给药。对于一些患者，在劳拉替尼治疗前进行了肿瘤活检，以确定ALK耐药突变。在接受≥1次治疗的患者中评估安全性；在意向治疗人群（接受≥1 剂研究治疗且ALK或ROS1重排阳性的患者）中评估疗效。主要终点是第 1 周期期间的剂量限制性毒性 (DLT)；次要终点包括安全性、药代动力学和总体反应率 (ORR)。
54 名患者接受了治疗，包括 41 名 ALK 阳性和 12 名 ROS1 阳性 NSCLC。28 名患者接受了≥2 种 TKI，39 名患者有 CNS 转移。54 名患者中常见的治疗相关不良事件是高胆固醇血症（54 名患者中的 39 [72%]）、高甘油三酯血症（54 名患者中的 21 [39%]）、周围神经病变（54 名患者中的 21 [39%]）和外周水肿（54 名患者中的 21 名 [39%]）。1 次 DLT 发生在 200 毫克时（由于研究药物的毒性，在第 1 周期未能提供 21 次规定的每日总剂量中的至少 16 次，在本例中为 2 级神经认知不良事件，包括言语和精神障碍以及找词困难）。没有确定最大耐受剂量。推荐的 2 期剂量选择为每天 100 毫克。在 ALK 阳性患者中，ORR 为 41 名患者中的 19 名（46%）（95% CI，31-63%）；在接受 ≥ 2 TKI 治疗的患者中，26 名患者中的 ORR 为 11（42%）（95% CI，23-63%）。之中ROS1阳性患者，包括 7 名接受克唑替尼预处理的患者，12 名患者中的 ORR 为 6（50%）（95% CI，21-79%）。在 CNS 和携带耐药突变（如ALKG1202R）的肿瘤患者中观察到了反应。
在这项剂量递增的 1 期研究中，劳拉替尼在晚期 ALK 或 ROS1 阳性 NSCLC 患者中表现出全身和颅内活性，其中大多数患者有 CNS 转移，并且 ≥2 次 TKI 失败。因此，劳拉替尼可能代表对目前可用的 TKI 产生耐药性的患者的有效治疗策略，包括 ALK 阳性 NSCLC 中的第二代 ALK TKI。
间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 或ROS1基因的染色体重排定义了非小细胞肺癌 (NSCLC) 的两个不同分子亚群。在这两种情况下，基因重排都会导致组成型活化融合激酶的表达，这些激酶作为有效的致癌驱动因子发挥作用。由于 ALK 和 ROS1 是相关的酪氨酸激酶，许多小分子酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 有效地靶向 ALK 和 ROS1。这些 TKI 显着改善了晚期 ALK 或 ROS1 阳性 NSCLC 患者的预后，但这些癌症仍然无法治愈。
克唑替尼是一种多靶点 ALK/ROS1/MET TKI，目前是患有ALK或ROS1重排的晚期 NSCLC 患者的标准一线疗法。然而，由于耐药性的发展，大多数 ALK 和 ROS1 阳性患者在使用克唑替尼后几年内复发。已经确定了几种主要类型的抗性机制，包括靶向机制（例如，激酶结构域内的二次突变）和脱靶机制（例如，旁路信号通路的激活）。
在 ALK 阳性 NSCLC 的情况下，已经开发了许多更有效的第二代 ALK TKI 来克服克唑替尼耐药性，包括三个美国食品和药物管理局 (FDA) 批准的第二代 ALK TKI：色瑞替尼、艾乐替尼、和布加替尼。在克唑替尼耐药的患者中，这些 TKI 的反应率约为 40–50%，中位无进展生存期 (PFS) 为 7–12 个月。在未使用克唑替尼的情况下，这些 TKI 甚至更有效。例如，在 ASCEND-4 中，色瑞替尼在新诊断的 ALK 阳性 NSCLC 患者中的中位 PFS 为 16·6 个月，而在全球 ALEX 研究中，根据独立审查评估，在一线环境中使用艾乐替尼的中位 PFS 为 25·6 个月。然而，与克唑替尼一样，对第二代 ALK TKI 的获得性耐药，无论是什么路线，都不可避免地发生，并由靶向和脱靶机制介导。在目前采用第一代和第二代 ALK TKI 序贯标准治疗复发的患者中，耐药性肿瘤的靶向突变发生率显着升高，尤其是溶剂前沿突变ALKG1202R。这种氨基酸取代位于 ALK 的溶剂暴露区域，其中较大的带电侧链被认为会导致对大多数 ALK TKI 结合的空间干扰。
在 ROS1 阳性 NSCLC 的情况下，对克唑替尼耐药的常见机制是ROS1G2032R，类似于ALKG1202R。具有 ROS1 活性的第二代 ALK TKI（例如色瑞替尼、布加替尼和恩曲替尼）对ROS1G2032R无效。目前没有在克唑替尼失败后确定疗效的下一代 ROS1 TKI，并且对克唑替尼耐药的 ROS1 阳性患者的治疗选择有限。
Lorlatinib (劳拉替尼) 是一种新型的、口服的、可逆的、ATP 竞争性的 ALK 和 ROS1 大环 TKI。这种有效且高度选择性的第三代抑制剂旨在穿透血脑屏障并克服已知的ALK抗性突变。在细胞系模型中，劳拉替尼对“野生型”ALK具有低纳摩尔效力，并保留对ALK耐药突变体（包括ALKG1202R）的效力。劳拉替尼还在 ALK 阳性 NSCLC 的各种不同皮下异种移植肿瘤模型和颅内 ALK 阳性肿瘤模型中显示出抗肿瘤活性。此外，劳拉替尼在体外和体内有效抑制 ROS1 并保持对ROS1G2032R 的活性。总而言之，这些临床前研究表明，劳拉替尼可能代表了一种有效的治疗策略，用于治疗目前可用 TKI 后复发的 ALK 和 ROS1 阳性患者。微信扫描下方二维码了解更多：
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