卡博替尼(XL184)的药代动力学

　　在体内多种肿瘤模型中，卡博替尼（XL184）是 VEGFR 2 和 MET 的有效抑制剂，它会阻断人类甲状腺髓样癌异种移植模型中致癌突变体 RET 的磷酸化。它还抑制 ROS1、FLT3 和 AXL 。

　　在临床前模型中，卡博替尼在多种肿瘤模型中阻断血管生成、转移和诱导肿瘤消退，包括 RCC、MTC、肺癌、乳腺癌、神经母细胞瘤、肝细胞癌、结肠直肠癌和胃肠道间质癌。

　　在 III 期 MTC 试验中，评估了每日 140 mg 剂量的卡博替尼对 QTc 间期的影响。在开始使用卡博替尼后 4 周观察到 QTc 平均增加 10 – 15 ms。浓度和 QTc 的关系无法明确确定。未观察到心脏波形形态或新节律的变化。在这项研究中，没有卡博替尼治疗的患者的 QTc > 500 毫秒，在 RCC 研究中也没有任何卡博替尼治疗的患者（剂量为 60 毫克）。

　　卡博替尼（XL184）的药代动力学:

　　卡博替尼有 2 种配方；名为 Cometriq 的胶囊被批准用于甲状腺髓样癌，名为 Cabometyx 的片剂被批准用于转移性 RCC。Cabometyx（片剂，用于 RCC）不符合 Cometriq（用于甲状腺髓样癌的胶囊）达到的 Cmax 水平的 80-125% 的生物等效性标准。这可能是由于健康志愿者的吸收率差异导致的，这些差异在片剂配方中比在胶囊中高 19%，置信区间的上限为 131.5%，超出了 125% 的范围。在随后的研究中，随着剂量范围从 20 毫克、40 毫克到 60 毫克的每日剂量片剂增加，观察到剂量成比例的增加。

　　在 8 名轻度或中度肝功能障碍患者和 10 名轻度或中度肾功能不全患者中评估了单剂量药代动力学。与具有正常功能的匹配对照相比，肾功能受损病例的水平增加了 31%，肝功能障碍病例增加了 81%。没有注意到毒性风险增加的明确趋势，但如果卡博替尼用于轻度或中度肾或肝损伤患者，建议极度谨慎并密切监测不良事件。在严重的肝或肾功能不全中，没有安全数据可用。

　　一项食物效应研究表明，高脂肪膳食可使 Cmax 增加约 40%，因此建议在禁食状态下（至少饭后 2 小时和饭前 1 小时）给药。

　　质子泵抑制剂不会显着影响药物水平，因此可与卡博替尼联合使用。卡博替尼被证明是 CYP3A4 的底物。它是用强效 CYP3A4 抑制剂进行研究的；酮康唑导致卡博替尼的血浆水平显着增加。因此，当与强效 CYP3A4 抑制剂同时给药时，建议降低起始剂量。有效抑制剂的实例是蛋白酶抑制剂，例如抗病毒药阿扎那韦、地芦那韦、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和替拉那韦以及抗真菌药例如酮康唑和伊曲康唑。值得注意的是，CYP3A4 的其他中度抑制剂包括胺碘酮和葡萄汁。如果这些药物必须与卡博替尼同时给药，建议剂量减少 20 mg。

　　CYP3A4 的强诱导剂如利福平和苯妥英也对降低卡博替尼水平有显着影响，并可能降低其疗效。当患者预期接受同时使用 CYP3A4 诱导剂治疗的卡博替尼时，建议将每日剂量增加 20 mg。地塞米松、圣约翰草、萘夫西林和卡马西平是其他最著名的诱导剂例子。

　　CYP3A4 强抑制剂和诱导剂联合给药的剂量调整对于卡博替尼的美国标签具有特异性，但在全球临床管理期间应考虑这些药物相互作用。微信扫描下方二维码了解更多：