克唑替尼Crizotinib治疗IV期ROS1重排的非小细胞肺癌的脑转移发生率

　　介绍：　　

　　肺癌的中枢神经系统（CNS）转移是发病率和死亡率的常见原因。关于IV期ROS1+非小细胞肺癌（NSCLC）中CNS转移的发生率和克唑替尼（Crizotinib）的CNS进展速度存在矛盾的数据。　　

　　方法：　　

　　回顾性分析了2008年6月至2017年12月间579例IV期NSCLC患者。记录脑转移和癌基因状态（ROS1，ALK，EGFR，KRAS，BRAF等）。我们测量了克唑替尼（Crizotinib）治疗的ROS1+和ALK+患者的无进展生存期（PFS）和中枢神经系统进展时间（P-CNS）。

　　结果：　　

　　我们确定了33例ROS1+和115例ALK+IV期NSCLC患者。初治，IV期ROS1+和ALK+NSCLC的脑转移发生率分别为36％（12/33）和34％（39/115）。ROS1，ALK，EGFR，KRAS，BRAF或其他突变引起的脑转移发生率无统计学差异。有19位ROS1+和83位ALK+患者的完整生存数据。ROS1+和ALK+患者的PFS中位值分别为11和8个月（p=0.304）。CNS是47％（9/19）的ROS1+和33％ALK+（28/83）的患者的第一个也是唯一的进展部位，两组之间无差异（p=0.610）。　　

　　结论：　　

　　在初治IV期ROS1+NSCLC中，脑转移是常见的，尽管其发生率与其他癌基因队列没有差异。中枢神经系统是克唑替尼（Crizotinib）治疗的ROS1+患者常见的第一个进展部位。这项研究强调了为患有ROS1+NSCLC的患者开发可渗透CNS的TKI的重要性。　

　　ROS1受体酪氨酸激酶基因的重排已被确定为致癌驱动因素，约1-2％的非小细胞肺癌（NSCLC）病例发生。重排通常导致产生的促进通过组成型活化的致癌表型的ROS1激酶活性的嵌合融合基因。3临床前研究和临床试验表明，克唑替尼（Crizotinib）是一种小分子TKI，具有抗ALK和ROS1重排的活性。3-6克唑替尼（Crizotinib）已被全球监管机构批准为治疗ROS1+NSCLC的一线药物。几种具有抗ROS1活性的下一代抑制剂也在研究中。　　

　　脑转移仍然是NSCLC患者发病和死亡的主要原因。据估计，NSCLC患者中有25％至40％在其病程中发生脑转移。10尽管ALK+和ROS1+NSCLC患者之间在临床上有很多相似之处，但对于未经治疗的ROS1+NSCLC中脑转移发生率的数据仍然存在矛盾。与ALK+NSCLC相比，据报道未经治疗的人群中脑转移的发生率在25％至30％之间，11至15之间，ROS1+NSCLC的脑转移报告的发生率仍然存在很大差异。　　

　　尽管ALK+NSCLC患者对克唑替尼（Crizotinib）治疗具有很好的全身反应，但由于克唑替尼（Crizotinib）通过血脑屏障的渗透率降低，中枢神经系统（CNS）进展很常见。这可以通过更新一代的TKI如ceritinib，来减轻8alectinib，和brigatinib，所有这些都是美国FDA批准用于ALK+NSCLC。在不同研究中一致报告了克唑替尼（Crizotinib）在晚期ALK+NSCLC中的中位无进展生存期（PFS）。21克里唑替尼在ROS1+NSCLC初始报告表明19个月的中位PFS，尽管最近对克唑替尼（Crizotinib）治疗的ROS1+NSCLC患者进行的大型II期研究报告中位PFS较低，为15个月。18ROS1+和ALK+人群之间PFS差异的一种可能解释是，如果ROS1+NSCLC对CNS的趋向性低于ALK+NSCLC，那么克唑替尼（Crizotinib）的CNS责任就不那么明显了。另一种假说是，克里唑替尼已增加的效力（IC降低50）针对ROS1相比ALK，这将允许克里唑替尼的较低剂量在CNS中更有效地抑制ROS1+癌细胞比ALK+癌细胞。　　

　　在这个单中心回顾性系列中，我们记录了IV期ROS1+NSCLC中脑转移的发生率，并将该发生率与其他癌基因队列（包括ALK，EGFR，KRAS，BRAF和其他突变）进行了比较。我们的假设是，ROS1+NSCLC中脑转移的发生率与其他癌基因亚型没有显着差异，根据先前的研究表明，EGFR，ALK和KRAS转移性NSCLC患者的脑转移发生率没有差异。11此外，我们研究了克唑替尼（Crizotinib）治疗期间ROS1+和ALK+人群中CNS进展的速度。我们选择ALK+NSCLC作为ROS1+NSCLC的比较剂，因为克唑替尼（Crizotinib）是两组均获批准的一线治疗药物。详情请扫码咨询：