乐伐替尼(Lenvatinib)对细胞活力的影响

　　转移性结直肠癌（CRC）的临床预后仍未达到理想水平，需要新药。在这里，我们专注于多酪氨酸激酶抑制剂乐伐替尼（Lenvatinib）并评估了其对体外人CRC细胞系和体内人CRC异种移植物的治疗效果。在10个人类CRC细胞系和人类内皮细胞（HUVEC）上检查了乐伐替尼对细胞活力的影响。

　　乐伐替尼对VEGF诱导的血管生成的抑制作用在离体小鼠主动脉环血管生成测定中进行了研究。此外，在体内研究了E7080对源自CRC细胞系的异种移植物和具有突变KRAS的CRC患者切除标本的功效。体外观察到E7080对CRC细胞存活率的细胞毒性作用相对较低。内皮细胞（HUVEC）更容易与乐伐替尼一起孵育。这与乐伐替尼在三维离体小鼠主动脉环血管生成分析中显示出抗血管生成作用的观察结果相符。

　　乐伐替尼有效地破坏了CRC细胞介导的VEGF刺激的HUVEC体外生长。每天用乐伐替尼（5 mg / kg）进行体内治疗会显着延迟KRAS的生长突变的CRC异种移植物，其肿瘤相关血管形成的密度降低，且无肿瘤消退。此观察结果与E7080并未显着减少CRC异种移植物中Ki67阳性细胞数量的结果相符。结果表明乐伐替尼在裸鼠具有良好耐受性的剂量下具有抗血管生成活性。乐伐替尼在突变KRAS治疗CRC中可能提供治疗益处。

　　在这项研究中，我们表明，多激酶抑制剂，乐伐替尼有效地延迟人类CRC异种移植物的生长从两个HCT116和LS174T细胞（KRAS突变），分别与从初级切除标本具有突变的KRAS在裸鼠中。呈现的体内和体外数据表明E7080抑制毛细血管萌发并抑制内皮细胞增殖。在三维离体小鼠主动脉环血管生成试验中也观察到了乐伐替尼的抗血管生成作用。

　　此外，体内使用乐伐替尼进行治疗降低了肿瘤相关血管形成的密度，从而导致CRC异种移植物中缺氧区域的增加。总之，这些数据表明，乐伐替尼干扰实体瘤生长的主要机制显然是抑制血管生成，这是为肿瘤提供氧气和营养所必不可少的。

　　在本研究中，我们还显示乐伐替尼在体外对人CRC细胞表现出不同的细胞毒性作用。测试的10个CRC细胞系的IC50值介于120μmol/ l和> 1000μmol/ l之间。必须强调的是，确定IC50值的体外测定法在很大程度上取决于许多因素，包括细胞生存力，细胞增殖速率，药物暴露时的细胞融合度以及用于确定细胞生存力的方法（类型分析）。这可以解释为什么某些肿瘤细胞系的IC50值可以不同。但是，通过这组CRC细胞系，我们证明了乐伐替尼对CRC细胞的体外活力具有相对较低的细胞毒性作用。另外，其他人也显示了乐伐替尼对此处描述的内皮细胞活力的直接影响。

　　乐伐替尼目前正在数个临床试验中进行评估。最近，FDA批准了多激酶受体抑制剂Regorafenib用于转移性结直肠癌。与Regorafenib相比，乐伐替尼对VEGFR2和VEGFR3表现出更高的选择性抑制谱，而Regorafinib也抑制MAPK信号通路的几个成员，包括BRAFV600。凭借这种能力，Regorafenib还可能表现出对肿瘤生长的直接抑制，而不是干扰癌细胞与内皮细胞之间的相互作用。然而，由于药物不良反应，Regorafenib的应用受到限制。

　　总之，我们已经表明，乐伐替尼（Lenvatinib）是一种多酪氨酸激酶抑制剂，以5 mg / kg的剂量抑制体内血管生成，并延迟具有KRAS突变的异种移植物的生长。这些发现表明，乐伐替尼具有治疗KRAS突变的CRC的治疗潜力，这些患者无法从西妥昔单抗的一线治疗中受益。此外，我们的发现暗示在未来的研究中需要将乐伐替尼与化学疗法（例如FOLFOX）结合使用，以进一步增强其功效。微信扫描下方二维码了解更多：