克唑替尼Crizotinib是MET扩增患者的有效MET抑制剂

　　克唑替尼单一疗法和克唑替尼加EGFR-TKI治疗均提供了有希望的结果。该报告具有相对较大的样本量，用于评估克唑替尼对亚洲NSCLC患者进行EGFR-TKI治疗后获得的MET扩增的功效。　　

　　MET扩增是导致获得性对EGFR-TKIs抗性的机制之一。根据以前的报道，转移EGFR突变的NSCLC患者中有5％–20％通过MET扩增获得了对EGFR-TKIs的耐药性。先前的研究报道了EGFR突变型NSCLC患者，并用MET抑制剂治疗后获得了MET扩增。克唑替尼是MET扩增患者的有效MET抑制剂；然而，对克唑替尼治疗的患者对EGFR-TKIs产生抗药性后的结局尚未确定。　　

　　在本研究中，我们报道了外显子21L858R突变患者中因MET扩增而获得的抗药性机制的发生率（88.9％）高于EGFR外显子19缺失的患者（11.1％）。T790M突变的出现被认为是获得性抗EGFR-TKIs的最常见机制。获得性T790M突变的发生率在外显子19缺失的患者和外显子21L858R突变的患者之间有所不同。在AURA（327例患者）和AURA2试验（383例患者）中进行了T790M检测测试，发现外显子19缺失的患者发生T790M突变的风险高于L858R突变的患者（73％vs.58）％；P＝0.0002）。Piotrowska等。进行了类似的研究，并报告相应的T790M突变发生率分别为69％（94/137）和30％（41/137）。预计将有更多患者参加的观察试验将证实这一趋势。　　

　　MET基因是临床相关突变，可预测对MET抑制剂治疗的反应。众所周知，基于基因测试的靶向治疗可改善癌症患者的生存率。在我们的研究中，与接受克唑替尼治疗的患者相比，接受化疗而非克唑替尼治疗的四名患者的mOS显着缩短（39.5个月vs，17.0个月，P<0.001）。因此，获得性c-MET扩增的患者可从克唑替尼治疗中受益。需要进行大样本前瞻性临床研究以进行进一步评估。　　

　　另外，用克唑替尼单药治疗或克唑替尼加EGFR-TKI治疗的这类患者的疗效和生存率尚不清楚。met基因介导的获得性抗性到EGFR-TKI中包括下游PI3K/mTOR的[信号传导途径的活化。MET扩增是与MET抑制剂，包括克里唑替尼或其他MET-TKI的[治疗敏感]，它支持的方法来EGFR-TKI与MET抑制剂克服获得性抗性结合。　　

　　报道了在克罗替尼单药疗法成功的EGFR突变NSCLC中首例成功的病例，该疗法在厄洛替尼疗法和PR期间获得了MET扩增，但未观察到PFS。先前的研究已经研究了INC280（一种c-MET抑制剂）与吉非替尼联合治疗具有EGFR-TKI耐药性的NSCLCc-MET阳性患者的功效，其ORR为29％，DCR为73％。mPFS为5.6个月。已经证明，在与EGFR-TKI的组合MET抑制剂可以克服由异常的c-Met激活在NSCLC临床前模型[介导的EGFR-TKI电阻。但是，很少有此类患者接受克唑替尼治疗的疗效和生存数据。一项病例报告显示，克唑替尼加吉非替尼治疗的患者的PFS为8.8个月。　

　　在EGFR-TKI治疗后获得c-MET扩增的EGFR突变阳性NSCLC患者中，克唑替尼治疗导致了短暂的反应（所有8例患者）。显示PR为50％，mPFS为1.4个月。患者接受克唑替尼单药治疗（n=2）或与第一代（n=3）或第三代（n=3）EGFR-TKI联合治疗。在我们的研究中，用克唑替尼联合EGFT-TKI治疗的患者的mPFS比克唑替尼单药治疗更长（12.6个月vs.6.0个月，P=0.315）。我们相信克唑替尼的疗效可能与其他基因突变，治疗模型以及cMET与CEP7的比率同时发生有关。　　

　　在我们的研究中，两名患者（33.3％[2/6]）发生3级不良反应，并接受了剂量调整。仅有一项1期研究报告厄洛替尼和克唑替尼的MTD分别为每日两次100mg和150mg。迄今为止，还没有建立标准的联合治疗方案。因此，无论是单独的克唑替尼治疗还是联合治疗组，患者均接受标准剂量的克唑替尼治疗。我们相信已经接受EGFR-TKI治疗的患者比最初接受EGFR-TKI和克唑替尼联合治疗的患者更能耐受不良反应。　　

　　报告说，三名患者需要调整克唑替尼的剂量，其中两名患者接受克唑替尼单药治疗，其中一名患者接受克唑替尼和奥西替尼治疗。在接受克唑替尼加厄洛替尼治疗的三名患者中，所有患者均耐受标准剂量，无需调整剂量。因此，获得性MET联合治疗的患者并未增加不良反应的发生率，并且患者可以耐受标准剂量。另外，两种药物联合使用可能会增加肝毒性。　　

　　与吉非替尼相比，在总发生率和腹泻方面，依科替尼与较少的治疗相关不良事件相关，这表明依科替尼可能具有更好的安全性。此外，高剂量艾替替尼（250mgtid）对具有21个L858R突变的NSCLC患者具有可耐受的毒性。因此，艾克替尼的耐受性相对较好，接受联合治疗的患者的不良反应是可控的。当然，在临床治疗中，我们必须密切监测不良反应并及时调整药物剂量。　　

　　应该提到我们研究的局限性。尽管本研究与以前的类似研究相比招募了最大的患者样本，但在18例患者中只有6例接受了克唑替尼Crizotinib加EGFR-TKI的治疗。由于小组成员有限，统计分析的功能可能已受到损害。此外，未考虑其他潜在存在的突变。详情请扫码咨询：