爱博新/帕博西尼加氟维司群的耐药性

　　内分泌疗法抑制CDK4 / 6现在已成为晚期雌激素受体阳性乳腺癌的标准治疗方法。临床前已对CDK4 / 6抑制剂的耐药机制进行了描述，临床样品的证据有限。我们在帕博西尼（爱博新）加氟维司群与安慰剂加氟维司群的PALOMA-3随机III期临床试验中，对195例患者的循环肿瘤DNA测序进行了基线和治疗结束配对。

　　我们显示，在治疗过程中经常发生克隆进化，反映出先前的内分泌治疗后进展的乳腺癌实质性亚克隆复杂性。RB1突变仅在帕博西尼加氟维司群组和少数患者中出现（6 / 127，4.7％，p = 0.041）。PIK3CA中出现了新的驱动程序突变（p = 0.00069）和两臂治疗后的ESR1，尤其是ESR1Y537S（p = 0.0037）。在帕博西尼加上氟维司群的早期进展患者中，驱动基因突变的演变并不常见，但在治疗后期的患者中常见。这些发现为将来对帕波西比加氟维司群的耐药性提供了治疗策略。

　　在这里，我们使用来自PALOMA-3研究的成对基线和治疗血浆样品配对的循环肿瘤DNA分析，对CDK4 / 6抑制剂耐药性疾病的遗传异常进行了全面评估。PALOMA-3研究是CDK4 / 6抑制剂在ER +，HER2晚期乳腺癌中的第一项III期试验，该试验将绝经前和绝经后以前曾接受内分泌治疗的患者随机分配给帕博西尼加氟维司群（P + F）或安慰剂加氟维司群（F），并证明在氟维司群中添加帕博西尼可使中位无进展生存期从4.6个月提高至11.2个月。

　　通过对该随机研究中的配对样本进行分析，可以剖析哪些基因事件是通过治疗获得的，尤其是联合治疗的哪些组成部分可能会推动突变的选择。仅在帕博西尼加氟维司群组中观察到的获得性突变可能会增强对CDK4 / 6抑制剂的耐药性，而两组中均等频率的获得性突变可能会增强对氟维司特的耐药性，并且通常对内分泌治疗产生耐药性。

　　我们证明，RB1突变是在用CDK4 / 6抑制治疗后出现的，但是这些突变很可能是亚克隆的，并且患病率相对较低，这表明与以往的研究相反，它们不是耐药的主要机制。在两个治疗组中相对频繁地获得新的PIK3CA和ESR1突变，特别是ESR1Y537S突变，暗示了这些对联合治疗要素耐药的平行机制的发展变化，并提出了新的治疗途径。

　　为了调查与治疗中选择突变相关的临床因素，我们探讨了帕博西尼加氟维司群（PFS）和EOT上获得新突变之间的关系。与未获得突变的患者相比，治疗结束时任何获得性突变的存在与更长的PFS相关（获得的中位数为14.3个月，而未获得的中位数为5.5个月，对数等级p = 0.0018），表明接受更长时间治疗的患者更有可能出现新的突变。对于获得性ESR1突变和PIK3CA突变，这两个基因中的突变构成了大多数获得性突变。获得性RB1突变太少，无法有意义地评估与PFS的关系。对获得突变的患者进行基线临床病理特征评估后发现，一些证据与骨转移的存在相关。

　　我们的发现表明，与帕博西尼组合使用氟维司群可以更有效地靶向雌激素受体。口服SERD应特别解决其针对ESR1Y537S的临床活性。PIK3CA中的突变是通过富氟司特疗法选择的，表明PI3激酶抑制剂在治疗后具有更大的作用，以及三联疗法（ER，CDK4 / 6，PI3激酶）的潜力，以防止由获得性PIK3CA突变驱动的抗性克隆的生长。

　　我们的工作证明了乳腺癌驱动程序中持续的克隆进化如何破坏帕博西尼和氟维司群治疗，强调了APOBEC诱变在促进克隆进化中的潜在作用，并确定了可以改善的合理治疗策略CDK4 / 6抑制的功效。微信扫描下方二维码了解更多：