帕博西尼/哌柏西利耐药的潜在机制

　　CDK4 / 6抑制剂已显示出对晚期ER阳性乳腺癌的临床益处。然而，这些试剂不太可能提供持久的固化，并且有望产生抗药性。在本文中，我们阐明了对CDK4 / 6抑制剂耐药的分子机制，以探索CDK4 / 6抑制剂与其他靶向药物的联合治疗，以阐明ER阳性乳腺癌的最佳治疗方法。

　　为了确定帕博西尼（哌柏西利）耐药的潜在机制，我们将HR阳性敏感细胞系暴露于CDK4 / 6抑制剂帕博西尼。MCF-7细胞系长期暴露于药物会导致ER信号丢失和激活的AR信号丢失。我们推测这种变化的一个潜在效应可能是下游的E2F家庭哪个更坚持从Rb和行为作为解放ER表达的阻遏。本文的数据表明细胞周期进程与ER信号传导的发生无关，并且对帕博西尼的抗性也可能诱导获得的对ER拮抗剂的不敏感性。另外，据报道，Rb以与雄激素无关的方式与AR相互作用，并充当AR的共激活剂。此外，CCNE1还可以用作AR共激活剂，并有助于AR激活。因此，在耐药细胞中，细胞周期进程失调可能导致HR表达异常。与推测一致的是，在CDK4 / 6抑制剂抗药性中观察到了AR途径的诱导，这取决于AR的表达升高和更多的核定位。

　　AR是核受体的成员，并在这两个ER阳性和ER阴性BC的一个子集显著（60-90％）被表示。研究表明，AR表达与更好的预后相关，特别是在管腔乳腺癌中。相反，AR表达的缺失诱导了高级导管BC从原位转变为浸润性基底亚型。先前的研究表明，DHT激活的AR通过靶向细胞周期的G1 / S过渡来抑制MCF-7细胞的增殖。与阻遏物在细胞周期调控中的作用相反在抗性细胞中，AR激活可能参与正在进行的细胞周期进入过程。AR可以结合并激活细胞周期蛋白D1，其与所述数据线在最近的研究和CDK4 / 6发挥激酶功能和磷酸化RB部分由细胞周期蛋白D1的结合。因此，一种推测是升高的AR信号传导通过细胞周期蛋白D1绕过帕博西尼，其可以诱导细胞周期蛋白D1 / CDK2复合体发展为对帕博西尼的早期适应。先前的研究表明，活化的CDK2-CCNE1复合物可诱导帕博西尼抗药性。实际上，AR可以改善我们耐药细胞模型中CDK2和CCNE1的表达。这些数据最终表明，AR参与了耐药细胞向帕博西尼的细胞周期进程。

　　恩杂鲁胺是第二代AR拮抗剂，已用于治疗转移性去势抵抗性或化疗抵抗性前列腺癌患者。恩杂鲁胺已进入BC患者的临床试验。令人惊讶的是，抑制AR可使我们的耐药细胞对帕博西尼敏感。恩杂鲁胺作为AR拮抗剂，当与帕博西尼一起使用时，对耐药细胞产生协同生长抑制作用。考虑到恩杂鲁胺和帕博西尼在体外和体内对帕博西尼耐药细胞的协同生长抑制作用，在帕博西尼耐药的情况下可以考虑恩杂鲁胺的临床应用。此外，机理研究发现，AR激活改善了我们耐药细胞模型中CCNE1的表达。该发现为CCNE1赋予了有用的预测相关性，CCNE1提供了识别CCNE1过表达的CDK4 / 6抑制剂耐药性肿瘤的能力，并更提示CDK4 / 6抑制剂和AR抑制剂恩杂鲁胺的组合。

　　但是，这项研究也有一些局限性。仅使用了一个抗帕博西尼的细胞系，可能还有其他蛋白质或突变体参与了对帕博西尼的抗性。此外，RB1的获得性突变在耐帕博西尼的乳腺癌中很常见，这可能导致Rb依赖性机制对帕博西尼的耐药。帕博西尼耐药细胞中的AR以Rb依赖的方式介导帕博西尼耐药，并且在缺乏Rb的情况下，帕博西尼和恩杂鲁胺联合使用的治疗效果似乎不确定。因此，有必要评估联合治疗对具有基因组和功能性RB丢失的帕博西尼耐药细胞的作用。

　　总之，我们首先确定了活化的AR在乳腺癌的帕博西尼耐药中起重要作用，并说明了AR抑制剂恩杂鲁胺和帕博西尼之间的协同作用，这可能是对帕博西尼耐药的乳腺癌有希望的策略。微信扫描下方二维码了解更多：