INC280卡马替尼在日本晚期实体瘤患者中的I期剂量递增研究

　　卡马替尼（INC280）是一种高度特异性，有效和选择性的MET抑制剂。这是对日本晚期实体瘤患者进行的开放标签，多中心，剂量递增，I期研究。主要目的是确定最大耐受剂量（MTD）和/或最高研究剂量是安全的。次要目标包括安全性，药代动力学和初步抗肿瘤活性。剂量递增由依赖剂量限制毒性在第1周期中。

　　在44名已确认患有晚期实体瘤的成年日本患者中，有29例接受了卡马替尼胶囊（剂量范围为每天一次100毫克[qd]至每天两次600毫克[bid]），还有15例服用了片剂。DLT发生在两名患者中：2级自杀意念（600 mg bid胶囊）和3级抑郁症（400 mg bid片剂）。MTD尚未达到。确定为片剂安全的最高研究剂量为400 mg bid，但尚未确定用于胶囊的剂量。怀疑与药物有关的最常见不良事件是血肌酐升高，恶心，食欲下降，呕吐和腹泻。使用胶囊通过qd或bid方案重复每日给药直至第15天，达到最大血浆药物浓度（Tmax）的中位时间为1.0-4.0小时；服用片剂后吸收更快，在第1天和第15天的中值Tmax为1.0小时。

　　MET，原癌基因，是异二聚体受体酪氨酸的不同亚家族的成员激酶和编码肝细胞生长因子，其是用于该受体的唯一已知配体的高亲和力受体。MET信号的失调导致下游通路的激活，包括RAS / MAPK，PI3K / AkT和Rac / Rho通路，这些通路可促进细胞增殖，存活和转移。MET通路异常激活可能是高水平MET的结果基因扩增，蛋白质过表达或基因突变，并且与癌症患者对化学疗法和放射疗法的抵抗力以及不良的临床结果相关。

　　MET基因扩增通常发生在大约3％-5初诊患者用％NSCLC和对EGFR TKI获得性抗性中有牵连，报道在5％-22与EGFR抑制剂抗性箱子％ ，无论是否存在EGFR T790M突变。的过表达MET已经在多种肿瘤类型中描述了HGF和/或HGF水平升高，包括肺癌，乳腺癌，结肠癌和胃癌。MET蛋白过度表达已经报道了20％-37肿瘤组织的％，通常通过转录上调，而MET在剪接位点，导致外显子14跳跃基因突变已经报道了2％ - 4％的NSCLC腺癌和1％-2％的其他NSCLC子集。此外，MET在原发性肿瘤以及其他癌症（包括头颈部癌，肾癌，肝癌和卵巢癌）的转移性病变中已鉴定出突变。

　　卡马替尼是一种高度特异性的，有效的和选择性的抑制剂MET在生物化学（IC50在一系列的肿瘤类型，0.13 1nM）和细胞试验，包括非小细胞肺癌，这也引起消退MET依赖性肿瘤模型在动物体内可耐受的剂量。在大批生化和结合试验中，卡马替尼已被证明对MET激酶具有比其他激酶高的选择性。

　　因此，在MET依赖型实体瘤患者中进行了卡马替尼的I期总体剂量递增研究。最初选择600 mgbid的胶囊制剂作为RP2D。随后开发了片剂制剂以改善患者依从性，因为这允许更高的剂量强度，因此与胶囊相比，片剂更少。相应地修改了方案，以根据生物利用度研究的结果添加片剂。因此，在这项全球性研究中，片剂中卡马替尼的RP2D表示为400 mg片剂。现在卡马替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。