这项II期研究的目的是确定MET酪氨酸激酶抑制剂卡马替尼（INC280）在MET失调的晚期肝细胞癌（HCC）患者中的临床活性，并评估安全性，药代动力学以及生物标志物与反应的相关性。这项II期，开放标签，单臂研究在剂量确定阶段每天评估两次口服卡马替尼（BID），使用贝叶斯Logistic回归模型（BLRM）进行剂量过量控制，安全性，药代动力学和药代动力学逐步升级信息，以确定推荐的扩展剂量（RDE），以评估MET失调的HCC患者的疗效。
共有38例患者接受了治疗。在剂量确定阶段，患者接受卡马替尼300 mg BID胶囊（n = 8），在扩展阶段，患者接受600 mg BID胶囊（n = 28）或400 mg BID片剂（n = 2）（基于BLRM）和其他相关的临床数据。在治疗的前28天未观察到预定的合格不良事件（AE），RDE为600 mg BID胶囊。最常见的因果不良事件是恶心（42％），呕吐（37％）和腹泻（34％）。在扩展阶段，在10例MET高肝癌患者的亚组中，总缓解率为30％，包括1次持续完全缓解和2次部分缓解[1次持续。
RDE的单药卡马替尼具有可控的安全性，是可以接受的。在一部分MET失调（MET高）HCC患者中观察到抗肿瘤活性。根据世界卫生组织的资料，肝细胞癌（HCC）是当今世界上第五大最常见的恶性肿瘤，也是与肿瘤相关的死亡的第二大主要原因。尽管早期诊断为HCC，但晚期HCC患者的长期生存期较差，其发病率和死亡率均在上升。
活化的MET信号传导途径[其中的（过表达，扩增，或两者）MET基因编码MET /肝细胞生长因子（HGF）受体蛋白质]在患有HCC 20-48％已观察到，这是使用多种方法测定，包括通过蛋白质印迹大于中值密度，增加的MET基因表达签名，MET拷贝数（CN）增益和mRNA表达，以及阳性（> 20％的肿瘤切片）免疫组织化学（IHC）染色。
此外，根据这些标准的过表达可预测HCC患者的生存期较短。MET受体酪氨酸激酶与其唯一的配体HGF结合，然后激活RAS丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）途径，磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）-蛋白激酶B（PKB或AKT）途径，雷帕霉素的哺乳动物靶标途径，信号转导和转录激活剂（STAT）途径，β-catenin途径和Notch途径。因此，MET信号通路的激活促进了细胞增殖，存活和转移。的实验证据表明，抑制MET通过阻断MET的磷酸化和下游PI3K和MAPK途径的激活废除MET活化的HCC细胞的生长。此外，HGF和MET的过表达已经显示扩增可以预测人HCC异种移植物对MET抑制的敏感性。
卡马替尼（INC280）在生化和细胞分析中是一种高效且选择性的MET抑制剂，在耐受性良好的剂量下，可导致动物中MET依赖的肿瘤模型消退。此外，已证明MET扩增的实验性HCC肿瘤对卡马替尼高度敏感。在对晚期实体瘤患者进行的I期临床研究中，确定了建议的II期建议剂量（RP2D）每天两次，每次两次（BID；胶囊），每次400 mg BID（片剂），并且卡马替尼被证明具有可容忍的安全性。现在卡马替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。
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