帕博西尼/哌柏西利的作用甚至比FLT3抑制剂更明显

　　我们发现FLT3-ITD+AML细胞对CDK4/6抑制剂高度敏感。这一结论是基于我们自己的体外数据，以及来自癌症体细胞突变目录(COSMIC)项目“癌症药物敏感性基因组学”的独立的硅数据集。来自原发性或继发性FLT3-ITD+AML患者的原发性AMLCD34+样本分析支持了我们的结论；当AML细胞在集落形成试验中受到挑战时，CDK4/6抑制剂帕博西尼对细胞生长有明显的抑制作用。帕博西尼的作用甚至比FLT3抑制剂更明显。数据表明，抑制CDK4/6可能是治疗flt3驱动的AML的有效策略。　　

　　帕博西尼同时抑制CDK4和CDK6，这两种细胞在细胞周期控制中具有相互冗余的功能。仅改变或抑制这两种细胞周期激酶中的一种不足以抑制细胞周期的进展。相反，FLT3的转录调控依赖于CDK6:帕博西尼对FLT3表达的影响可以通过短发卡rna介导的CDK6敲除来模拟，但不能通过消耗CDK4来模拟。我们和其他人最近发现，CDK6，而不是CDK4，是转录的直接调节因子。　　

　　在Bcr/abl驱动的白血病中，Cdk6以激酶无关的方式介导疾病维持基因如Vegf-A和p16INK4a的转录。相反，CDK6激酶活性对于驱动FLT3基因的转录至关重要，因为对CDK6激酶活性的药理抑制会直接损害FLT3mRNA的转录。此外，一个点突变的激酶结构域Cdk6产生一种蛋白质(Cdk6K43M/K43M)绑定Flt3启动子的能力，但并不是激活转录，这表明Cdk6激酶活动需要招募或开车Flt3转录激活附加组件。因此，某些基因(FLT3和PIM1)的转录需要CDK6的激酶活性，而其他基因(VEGF-A和p16INK4a)则不需要CDK6的激酶活性。　

　　启动子复合物可能具有与cdk6结合的元件，这些元件要么是激酶独立的，要么是激酶依赖的，甚至可能两者兼得。CDK6与IL-8位点的结合需要cyclinD1，后者结合转录过程贯穿细胞周期。新发现的CDK6基因调控功能是否参与d型细胞周期蛋白的转录作用还有待研究。　

　　帕博西尼不仅阻断细胞周期进程(因为它抑制CDK4/6)，而且还抑制FLT3的转录。与专门针对FLT3的TKIs不同，CDK6激酶活性抑制剂可导致白血病中FLT3依赖信号通路的完全和持续抑制。直接抑制FLT3激酶可能会激活复杂细胞信号环境中的平行生存通路，抵消FLT3抑制的作用。PIM激酶似乎是这一过程中的关键组成部分。PIM激酶家族由3个成员-pim1，PIM2和pim3组成，在多种细胞因子信号通路的聚合作用下增强转化并促进由多种致癌基因驱动的肿瘤发生。　　

　　FLT3-itd信号通路通过转录因子STAT5诱导PIM1，同时抑制PIM和FLT3在AML细胞系中具有协同作用。我们现在表明，FLT3和PIM1的转录均被CDK6以激酶依赖的方式激活。因此，itd依赖的细胞被帕博西尼以双重方式攻击:CDK6抑制下调FLT3和PIM1的转录，这两个信号节点上的因子对肿瘤细胞的生存至关重要。同时靶向2个平行但代偿的途径对抑制耐药克隆的出现有很大的希望，从而延长治疗效果。　　

　　然而，在某些情况下，可能有必要将CDK6抑制与常规化疗和/或其他特定药物结合使用，类似于乳腺癌患者同时给予帕博西尼和来曲唑。我们发现，依次应用FLT3和CDK6抑制剂使野生型FLT3细胞具有显著的敏感性，而各自的单药疗法未能做到这一点。CDK6药物与FLT3抑制剂协同作用，因此可能克服潜在的治疗耐药性。一种组合策略也可以使用更低剂量的抑制剂，在保持治疗效果的同时最大限度地减少毒性。　　

　　精确治疗的概念需要对潜在的病理生物学有详细的功能和分子理解。我们的发现可能直接影响临床决策，不仅对AML患者还广泛的其他癌症患者实体(高水平的野生型FLT3发生在所有患者，和FLT3突变也被发现在慢性粒细胞白血病急变期患者，慢性淋巴细胞白血病，b细胞和t细胞)。我们的研究结果表明，靶向CDK6激酶活性可能改善FLT3驱动的AML的治疗，并有助于克服或防止对FLT3抑制剂的耐药性，这一概念很容易在临床试验中测试。　

　　然而，考虑到骨髓抑制是单一药物帕博西尼(哌柏西利)对实体器官恶性肿瘤患者的剂量限制性毒性，在造血储备有限的情况下，这种方案的耐受性需要仔细评估。靶向CDK6抑制剂有潜力抑制FLT3-ITD克隆的复发，一旦达到缓解，或帮助具有高等位基因比例的患者达到缓解，即使在目前不可能的情况下。详情请扫码咨询：