帕博西尼/哌柏西利的抑制作用

　　以血液为基础的生物标志物作为评估预后和疾病监测的非侵入性工具具有很大的价值。循环肿瘤细胞、外泌体、循环肿瘤核酸和分泌蛋白是这些潜在生物标志物中最常被研究的。然而，这些生物标志物的临床应用常常受到不令人满意的敏感性、特异性和实验室间重复性的限制。DiviTumTK1活性测定已被证明是一个高度敏感和可靠的测量工具来测量细胞增殖。因为TK1cycle-regulated酶细胞DNA合成中起关键作用，我们研究了血清TK1活动是否可以作为一个替代标记的抗增殖作用帕博西尼患者早期乳腺癌ER+/HER2−进入NeoPalAna试验(新辅助帕博西尼和阿那曲唑)。　　

　　本研究表明，帕博西尼治疗2周后血清TK1活性显著降低，血清TK1的变化与肿瘤Ki-67增殖指数和肿瘤TK1mRNA水平的变化显著相关。帕博西尼诱导的血清TK与肿瘤Ki-67变化方向的一致性为89.8%(53/59，95%CI79.2%-96.2%)。帕博西尼降低血清TK1活性的敏感性为94.1%(34人中有32人，95%CI为86.2%-100%)，特异性为84%(25人中有21人，95%CI为69.6%-98.4%)，预测肿瘤Ki-67反应。据我们所知，这是第一个表明血清TK1活性可能是CDK4/6抑制剂抗增殖作用的无创性药效学指标的研究。　　

　　评估血清TK1活性对CDK4/6抑制剂反应的特别兴趣源于这些药物已知的细胞周期抑制特性，以及它们在晚期HR+乳腺癌患者管理中的重要性。三种CDK4/6抑制剂，包括帕博西尼、ribociclib和abemaciclib，正在临床开发用于治疗乳腺癌和其他实体恶性肿瘤。所有三种CDK4/6抑制剂均已获得美国食品和药物管理局(fda)批准，用于治疗晚期HR+/HER2−乳腺癌。　

　　然而，尽管取得了这一成功，尤其是在内分泌疾病中，对CDK4/6抑制剂的耐药性最终出现，而且在内分泌治疗进展后，相当一部分HR+/HER2−乳腺癌患者在二线治疗中对CDK4/6抑制剂无效(>30%)或以上(>60%)。早期反应标志物的临床应用可以在确定最佳治疗方法时带来有益的改变。因此，在NeoPalAna试验中观察到的血清TK1活性变化和肿瘤Ki-67对帕博西尼反应之间的关系，为未来探索血清TK1活性对接受CDK4/6抑制剂治疗转移性疾病患者的反应和无进展生存的潜在预测性质提供了基础。　　

　　我们的研究因样本量小而受到限制。然而，这项研究的独特之处在于，它能够在新诊断、未治疗的HR+/HER2−乳腺癌患者的连续时间点获得并发肿瘤活检和Ki-67免疫组化和TK1活性的血清样本。在加入帕博西尼之前使用阿纳曲唑单药初始治疗和术前清除帕博西尼允许评估血清TK1活性的动态变化。　　

　　在这项研究中，治疗后血清TK1活动没有明显改变了28天的阿那曲唑。这是尽管显著降低肿瘤TK1mRNA在C1D1。此外，增加血清TK1活动C1D1观察3的11个病人anastrozole-sensitive组，虽然基线的变化相对较小(<20、38和44Du/L到34岁，60岁和50C1D1Du/L，这是意料之外的，因为阿纳曲唑通过调节cyclinD1间接抑制CDK4/6。　

　　正如我们首次发表的NeoPalAna试验所证明的那样，阿那曲唑调控了许多基因的mRNA表达水平，包括那些被添加帕博西尼进一步抑制的基因。这是由阿那曲唑在C1D1时显著降低肿瘤TK1mRNA和约50%患者血清TK1活性降低所支持的。阿那曲唑后缺乏显著血清TK1反应的一种可能解释是，早期乳腺癌中非癌细胞的血清TK1活性有相对显著的贡献。相比在一项研究中，调查人员血清TK1活动健康受试者和乳腺癌患者之间，中间值和差值TK1活动活动是16Du/L(IQR9-33Du/L)的健康献血者(n=149)和适度增加原发性乳腺癌患者手术前exicision(n=160)，中位数水平37Du/L(IQR20-92Du/L)。　　

　　虽然两组血清TK1活性差异有统计学意义，但存在重叠值。NeoPalAna试验入组患者的中位基线血清TK1为46Du/L(IQR25-73Du/L)，与前期研究[6]观察到的情况相似。因此，阿那曲唑的抗肿瘤作用可能难以转化为血清TK1的变化，因为阿那曲唑的抗增殖作用仅限于雌激素依赖性乳腺癌细胞，而非恶性细胞不受影响。这在血清TK1基线水平较低的患者中尤其明显。由于TK1半衰期较短，这三例患者C1D1时血清TK1活性的轻微或中度升高也可以反映个体的波动。因此，包括肿瘤细胞占血清TK1活性大部分的晚期疾病患者在内的研究是有必要的。　　

　　同样，血清TK1和肿瘤之间的冲突应对帕博西尼ki-67变化，同时，低血清TK1活动尽管肿瘤细胞增殖帕博西尼-resistant类别的患者中观察到，可以解释帕博西尼（哌柏西利）的抑制作用在癌症和CDK4/6早期疾病的非癌症细胞在此设置。然而，我们不能排除仅在cdk4/6依赖的癌细胞中血清TK1活性降低的可能性。对晚期疾病患者进行更大规模的研究将最终提供更深入的见解并解决这些可能性。详情请扫码咨询：