在具有组织学或细胞学证实的晚期实体瘤的成年日本患者，对标准疗法无效，或者其肿瘤没有有效的治疗方法。未根据肿瘤的MET失调状态选择患者。其他主要入选标准为东部合作肿瘤小组表现状态（ECOG PS）为2或以下，并且器官功能和实验室检查结果足够。关键的排除标准是有症状的中枢神经系统转移患者，在神经系统上不稳定或需要增加类固醇的剂量来控制，以及有中枢神经系统缺陷的患者。以前或当前已接受MET抑制剂或HGF靶向治疗的患者;患有严重心血管疾病或胃肠功能障碍的患者，可能损害了卡马替尼（INC280）的吸收；接受过骨髓或实体器官移植的患者；研究治疗前4周或更短的时间进行过先前的细胞毒性化学疗法，放射疗法，生物或研究疗法或大手术；在研究治疗前3天内使用质子泵抑制剂治疗。
研究设计和治疗计划
这是在日本的两个中心进行的开放标签，多中心，剂量递增的第一阶段研究。患者在28天的周期内每天至少接受一剂卡马替尼，直到疾病进展，无法忍受的毒性，撤回同意或因任何其他原因停药。随后队列中的患者接受递增剂量的卡马替尼（胶囊或片剂制剂），直到确定了确定为安全的MTD和/或最高研究剂量为止。
剂量递增由采用EWOC原理的2参数BLRM指导。的BLRM通过更新在第一循环中观察DLT的概率的估计所估计的MTD。DLT被定义为严重的AE或异常实验室参数，判定为严重程度为CTCAE 4.0版，级别3或4，并且被认为与疾病进展，并发疾病或伴随药物无关，发生于首次给药后28天或更短时间内研究治疗。对于给定的时间表，MTD定义为在该时间表下卡马替尼治疗的前28天中，超过33％的患者预期不会导致DLT的最高药物剂量。
主要目的是确定确定为安全的单药口服卡马替尼的MTD或最高研究剂量。次要目标包括卡马替尼的安全性和耐受性，PK和初步抗肿瘤活性。探索性目标是评估对肿瘤抑制MET的药效生物标志物的作用，表征卡马替尼对与MET途径有关的循环生物标志物的作用，并研究卡马替尼在靶标上的潜在替代标志物以及卡马替尼的药物作用或以确定可能与功效，安全性或耐药性相关的潜在生物标志物。
扩展部分计划用于评估安全性，并探讨在其他MET失调患者中的疗效。然而，由于卡马替尼的其他临床研究已经提供了足够的数据用于进一步开发，因此尚未开始进行扩展。
研究评估
根据CTCAE 4.0版评估了安全性。其他安全数据包括定期实验室评估，体格检查，生命体征，体重和定期心电图记录。为了被该方案视为DLT，毒性必须在卡马替尼治疗的第一个28天周期内发生。
药代动力学
在周期1的第1天和第15天的每个时间点采集血样（3mL）。使用经过验证的液相色谱-质谱/质谱法测量血浆中卡马替尼的浓度，定量下限为1 ng /毫升PK变量分为主要和次要PK参数。主要PK参数包括AUC，Cmax和Tmax。次要PK参数为末端消除速率常数T1/2，药物从血浆中的表观总体清除率，最终消除阶段中的表观分布体积，稳态下最终消除阶段中的表观分布体积和累积率。卡马替尼的剂量比例通过对数转换规模上的功效模型，通过制剂和方案进行评估，即对数（参数）=对数（α）+β×对数（剂量）+误差。基于功率模型的结果还使用PK参数使用α和β的估计值以图形方式呈现。
统计分析
在剂量递增部分中，采用了基于EWOC原理的自适应BLRM，用于剂量水平的选择和MTD和/或安全性最高研究剂量的确定。在这项研究中，考虑了四个分析集：FAS，安全性分析，DDS（安全组中所有符合最低暴露标准[28天之内≥21天的卡马替尼的全部计划日剂量，并经[由研究者和诺华确定的]充分的安全评估，或在治疗期间经历了DLT的所有患者第一周期）和PAS。如果在第一个疗程后观察28天或更长时间，则在第一个疗程中未经历DLT的患者被认为具有足够的安全性评估。使用描述性统计数据或列联表汇总数据。
结果
在2012年2月10日至2016年1月22日之间，有44例未根据MET选择的晚期实体瘤患者这项研究纳入了失调状态。所有患者均纳入FAS，安全性检查和PAS；但是，不符合最低暴露标准的五名患者被排除在DDS外，然后由39名患者组成。二十九名患者（65.9％）接受了八剂水平的胶囊制剂，有15名患者（34.1％）接受了两种剂量水平的片剂。二十七名患者是男性。患者的中位年龄为62.0岁。大多数患者的ECOG PS为1（56.8％）。总体而言，肺癌是最常报告的原发部位（15例[34.1％]），其次是胃癌（5例[11.4％]）。据报道，所有类型的癌症中最常见的组织学类型是腺癌（20例[45.5％]）。所有患者均接受过抗肿瘤药物治疗，而21例患者接受过放疗。现在卡马替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。
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