爱博新/帕博西尼在软骨肉瘤中的治疗作用

　　软骨肉瘤是对放射疗法和化学疗法有抵抗力的骨的恶性软骨肿瘤。细胞周期蛋白依赖性激酶4（CKD4）在人类癌症中高度表达，而CDB4抑制剂帕博西尼（爱博新）在FDA批准下已在临床上用于癌症治疗药物中。然而，CDK4的水平和软骨肉瘤的治疗可能性需要进一步探索。因此，我们旨在研究CDK4的水平以及帕博西尼在软骨肉瘤中的治疗作用。

　　我们使用免疫组织化学分析来评估软骨肉瘤组织中人类CDK4的产生。通过MTT，伤口愈合，transwell和流式细胞术确定siRNA或帕博西尼对CDK4对软骨肉瘤细胞增殖，侵袭，迁移，凋亡和周期停滞的抑制表达。CDK4 / Rb信号通路通过蛋白质印迹和免疫荧光测定法确定。通过体内生物发光成像确定帕博西尼对骨内肿瘤生长的抑制作用。

　　结果：发现CDK4在人软骨肉瘤样品中显着表达。CDK4水平升高与软骨肉瘤患者的恶性转移和不良预后相关。CDK4在人软骨肉瘤细胞系中也高度表达，其被特异性siRNA和帕博西尼抑制会导致细胞增殖减少，并伴有Rb的磷酸化。此外，帕博西尼还诱导细胞周期停滞在G1期，并通过CDK4 / Rb信号通路减少细胞迁移和侵袭。体内给予帕博西尼可减轻软骨肉瘤的肿瘤负担。

　　总之，这些数据突出了CDK4抑制剂，例如帕博西尼，是治疗人类软骨肉瘤的潜在有前途的疗法。

　　此外，食品和药物管理局（FDA）最近批准帕博西尼（爱博新®），特定的CDK4 / 6抑制剂，乳腺癌治疗。脂肪肉瘤的II期临床试验已经完成，并被证明具有良好的PFS和偶发的肿瘤反应效果。但是，CDK4在软骨肉瘤中的潜在作用仍不清楚，也没有数据评估帕博西尼在软骨肉瘤治疗中的作用。

　　帕博西尼靶向CDK4的ATP结合位点，是首个临床批准的抗肿瘤CDK4抑制剂。最近，它被研究作为骨和软组织肉瘤的靶向治疗方法，例如骨肉瘤，脊索瘤，滑膜肉瘤可用于（临床前）。在我们的研究中，在培养系统中添加帕博西尼会导致细胞增殖受到抑制，同时pRb的表达降低。由于帕博西尼的治疗通常有助于抑制CDK4活性而不是表达水平，因此我们使用Western印迹分析显示帕博西尼不能影响CDK4的水平，同时显着降低pRb的表达。集体，我们说明了CDK4表达的减弱可以抑制CDK4 / Rb依赖方式的软骨肉瘤细胞增殖。

　　此前，CDK4研究报道，CDK4的细胞周期进程[中发挥主要通过从G1到S期的过渡增效的职能作用。因此，我们检查了细胞周期和细胞凋亡，以探讨CDK4废除后软骨肉瘤细胞增殖停滞的可能调控机制。结果表明，CDK4废除后软骨肉瘤细胞在G1期受到抑制，CDK4的抑制有效促进了细胞凋亡。因此，表明通过palbociclib治疗的CDK4抑制通过G1细胞周期停滞增强的细胞凋亡促进而减轻了软骨肉瘤细胞的存活和增殖。帕博西尼可能是软骨肉瘤治疗的有希望的候选人。

　　总体上，我们显示了软骨肉瘤中CDK4的显着阳性表达。此外，CDK4的表达增强与软骨肉瘤患者的恶性转移和不良预后密切相关。CDK4的衰减通过CDK4 / Rb信号通路的下调抑制软骨肉瘤细胞的活力。帕博西尼还可以诱导细胞周期停滞和凋亡，并抑制软骨肉瘤细胞的迁移和侵袭。还可以在体内观察到这种抑制作用。我们的结果表明CDK4在软骨肉瘤治疗过程中作为潜在治疗靶点的重要作用。此外，帕博西尼可以作为未来临床上针对软骨肉瘤治疗的一种新颖且有希望的候选药物。微信扫描下方二维码了解更多：