爱博新/帕博西尼联合来曲唑对QTc的影响

　　这项研究的目的是评估帕博西尼（爱博新）联合来曲唑对QTc的潜在影响。PALOMA-2是一项3期随机，双盲，安慰剂对照试验，比较了绝经后雌激素受体阳性，人表皮生长因子受体2阴性的晚期乳腺癌中帕博西尼加来曲唑与安慰剂加来曲唑的疗效。该研究包括QTc评估子研究，作为对帕博西尼的确定性QT间隔延长评估。

　　在基线（第0天），第1天第14天的第0、2、4、6和8 h进行时间匹配的一式三份ECG，并从所有患者中收集其他ECG进行安全性监测。使用Fridericia校正（QTcF），Bazett校正（QTcB）和特定于研究的校正因子（QTcS）对QT间隔进行心率校正。总共，666例患者按1：1的比例随机分配给帕博西尼加来曲唑或安慰剂加来曲唑。其中，有125名患者参加了QTc评估子研究。

　　研究的帕博西尼加来曲唑组中没有患者（N= 77）的最大后基线QTcS或QTcF值≥480 ms，或者对于QTcS或QTcF值，从时钟时间匹配基线开始的最大增加值≥60 ms。在重复施用125 mg 帕博西尼后的所有时间点和稳态Cmax下，相对于时间匹配的基线QTcS，QTcF和QTcB从时间匹配基线开始的平均变化的一侧95％置信区间的上限小于10多发性硬化症。当以推荐的治疗剂量方案与来曲唑联合使用时，帕博西尼不会将QT间隔延长至临床相关程度。

　　帕博西尼是细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4 / 6）的高度选择性口服抑制剂。细胞周期蛋白D1和CDK4 / 6在导致细胞增殖的信号通路的下游。在体外，帕博西尼通过阻断细胞从G1进入细胞周期的S期来减少雌激素受体阳性乳腺癌细胞系的细胞增殖。帕博西尼目前已被批准用于绝经后妇女或氟替司韦的激素受体阳性，人表皮生长因子受体2阴性的晚期乳腺癌或转移性乳腺癌联合芳香化酶抑制剂的初始内分泌治疗。内分泌治疗后，并在临床研究中的其他许多肿瘤学设置。

　　帕博西尼对心脏传导的影响已在体外人类Ether-a-Go-Go分析（hERG）和遥测狗研究中得以表征。这些评估的结果表明，在未结合的帕博西尼浓度≥每天结合一次125 mg治疗剂量的未结合稳态Cmax的四倍的情况下，QT延长的可能性。在1和2期临床试验的早期临床开发过程中，研究了帕博西尼对QTc延长的影响。使用ECG数据和血液样本进行每次ECG评估后立即获得的帕博西尼血浆暴露浓度，进行了暴露-反应分析以评估帕博西尼浓度与QTc变化之间的关系。在三项早期临床研究中，这些血液样本是从184名晚期癌症患者中收集的，这些患者每天接受一次帕博西尼剂量从25至225 mg的剂量。

　　每天一次最大平均稳态帕博西尼浓度为每天125 mg时，QTc升高的单侧95％置信区间（CI）的预测上限小于10 ms，这表明对QTc缺乏临床相关影响延长。但是，在这些研究中未收集时间匹配的基线ECG，并且中央实验室未评估ECG数据。因此，在目标患者为每天125 mg的晚期乳腺癌（ABC）人群中，在一个受到良好控制的子研究中，对帕博西尼对QTc的潜在作用进行了更为严格的评估。

　　本文提供的分析共同表明，当与来曲唑共同使用时，帕博西尼不会将QTc延长至临床上有意义的程度，并且在推荐的治疗剂量方案下，对于帕博西尼而言，QTc延长并不是安全性问题。微信扫描下方二维码了解更多：