乐伐替尼/乐卫玛有可能影响血浆和尿中的碱水平

　　在这项研究中，我们表明，开始口服后，乐伐替尼（乐卫玛）有可能影响血浆和尿中的肉碱水平。我们发现开始服用乐伐替尼后3到7天血浆和尿液FC含量增加，尿肉碱排出量的增加与血浆肉碱水平有关。我们的研究结果表明，在开始接受乐伐替尼治疗后的早期，血浆肉碱的处置与尿液肉碱的处置相同。其次，我们发现，尽管在稳态尿液中的肉碱水平没有显着变化，但由于血浆AC的增加，血浆AC / FC比却有所增加浓度。尽管肉毒碱含量波动的机制尚不清楚，乐伐替尼的给药可能会增加血浆肉碱的含量，从而抑制细胞内或线粒体内对肉碱的摄取，血浆肉碱水平的升高会导致尿液排泄的增加。对于稳态下的等离子体AC的增加，有两种主要的解释。一种解释是，如果增加长链AC，可能会降低AC的线粒体内摄取。第二种解释是，如果乙酰肉碱含量增加，乙酰辅酶A可能会积聚在骨骼肌中，乙酰肉碱的代谢可能会在肝细胞中受损。

　　在这项研究中，我们表明血浆AC / FC比与疲劳的严重程度有关。无论是否存在病毒性肝炎，无论是病毒感染还是其他原因，在存在第28天时，BFI与AC/FC比率之间都存在很强的相关性。在正常条件下，血浆中总肉碱的80％是FC和20％是AC，具有0.25 [正常AC / FC比。一种等离子体AC / FC> 0.4被认为是异常的，并且表示肉碱不全，如先前报道，这也包括在日本规范。我们的结果表明，在第14天开始接受乐伐替尼治疗的14天后，有15％的患者属于该类别，大多数患者可能具有潜在的肉碱潜能不足。抗癌疗法引起的厌食症可能会减少口服摄入量，这可能导致血浆肉碱水平降低。因为所有入组患者直到开始接受乐伐替尼后才报告食欲不振，因此AC/FC比增加主要反映了疲劳的发展。

　　以前的研究已经确定了几个广泛使用的抗癌药物如OCTN2抑制剂，包括长春碱，放线菌素d，和依托泊苷。Hu等。据一项体外研究报道，用于治疗肝细胞癌患者的一线TKI索拉非尼由于对人OCTN2的直接竞争性抑制作用，可将OCTN2功能抑制约23％。由于乐伐替尼也是一种激酶抑制剂，因此它可能会抑制OCTN的功能，但是尚未进行有关乐伐替尼抑制OCTN功能的体外研究。然而，由于与索拉非尼相比，在乐伐替尼治疗期间据报道有更多的疲劳，乐伐替尼对OCTN2的抑制作用可能比索拉非尼强。

　　对于临床医生来说，控制乐伐替尼引起的疲劳，继续治疗并获得较长的治疗时间至关重要，这可以通过维持相对剂量强度来改善患者的生存期。乐伐替尼可能或多或少与继发性药物引起的肉碱功能不全相关的发现将导致药物治疗质量的改善。据我们所知，这是第一个研究证明在乐伐替尼治疗肝细胞癌患者期间肉碱动力学与疲劳之间的关系。

　　通过补充肉碱来恢复血浆肉碱水平可以减轻乐伐替尼引起的疲劳，这是合理的。最近的研究显示，与疲劳左卡尼汀补充减少的患者各种类型的癌症。在这项研究中，正接受乐伐替尼治疗的肝细胞癌患者服用左卡尼汀改善了BFI评分，这与预期的一样。应该注意的是，在不降低乐伐替尼剂量的情况下，11例患者中有4例（36％）的BFI评分有所改善，而4例患者中有3例的AC / FC比降低。

　　补充肉碱和其他各种因素都会影响患者疲劳的改善，这些因素包括由乐伐替尼产生的抗肿瘤作用引起的安慰剂作用和肿瘤缩小。补充后某些患者的AC / FC比不一定得到改善。这可能是因为安慰剂效应会影响乐伐替尼治疗期间的BFI分数。根据最近的一项荟萃分析，没有足够的证据支持在肿瘤临床环境中使用肉碱补充治疗与癌症相关的疲劳的建议。但是，在左卡尼汀补充期间未降低乐伐替尼剂量的患者中观察到的疲劳显着改善，为我们的研究发现乐伐替尼疗法会导致卡尼汀不足而提供了有力的支持。肉碱补充剂对接受lenvatinib治疗的患者的疗效需要在一项随机对照试验中得到证实。此外，重要的是要考虑建议接受肉碱补充治疗的患者类型。由于无反应者的基线血浆AC / FC比往往比有反应者的基线血浆AC / FC比更高（p= 0.057），因此对于高血脂患者，考虑补充左卡尼汀可能更好AC / FC比值保留了乐伐替尼的相对剂量强度。

　　在整个研究期间，只有所有指标之间的血浆AC / FC比与BFI相关。因此，在乐伐替尼治疗期间，只有血浆AC/FC比似乎是有用的标记。如上所述，基线血浆AC/FC比似乎可用于预测乐伐替尼的不完全治疗。我们的研究有一些局限性。首先，纳入的患者数量有限。其次，由于肉碱分析是使用酶循环法测量的，因此无法确定AC的增加是长链AC还是乙酰肉碱。第三，本研究仅分析疲劳。没有检查肾上腺功能，据报道这是治疗期间疲劳的原因。尽管有这些局限性，我们的发现可能提供证据表明乐伐替尼影响肉碱的体内平衡，并且表明肉碱缺乏是治疗过程中疲劳发展的主要因素。

　　总之，我们的研究结果表明，乐伐替尼治疗与药物诱导的肉碱功能不全有关。因此，在治疗过程中监测血液中的肉碱水平可能有助于预期疲劳的发展。需要进一步的研究来阐明补充左卡尼汀对预防或改善疲劳的作用。现在乐伐替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。