卡马替尼不良反应

　　卡马替尼是一种已知能穿过BBB的高效，选择性MET抑制剂，先前已有报道称卡马替尼具有颅内活性。这里显示了GEOMETRYmono-1研究的总体缓解率（ORR），缓解持续时间（DOR），无进展生存期（PFS）和脑转移（BM）活动的最新结果。GEOMETRY单-1-为相位2，多队列，在多中心研究评估卡马替尼METΔex14突变或MET-amplified NSCLC患者。

　　符合ECOG PS 0–1，ALK- / EGFR-wt和IIIB / IV期NSCLC的患者（≥18岁）是合格的。允许无症状BM患者。METΔex14突变患者被分配到客群组4（1-2先前治疗的行）和5b（未治疗过的）和接收卡马替尼为400mg BID。BIRC的端点：ORR（主要，RECIST v1.1），DOR和PFS。对所有队列4和5b基线BM患者进行了特设的BIRC神经放射学评估。

　　结果：截至2019年4月15日，有97名患者（队列4:69名患者;队列5b：28名患者）的疗效可评估。BIRC评估：群组4中的ORR（95％CI）：40.6％（28.9-53.1）；同类群组5b中的67.9％（47.6–84.1）。同类群组4和5b的DOR中位数（95％CI）：9.7（5.55–12.98）和11.1（5.55-NE）月，中位数PFS（95％CI）：5.4（4.17–6.97）和9.7（5.52–13.86）个月分别。在基线时可评估的13例BM患者中，有7例（54％）通过BIRC进行了颅内反应，包括4例脑部病变完全消失的患者，以及12/13例进行了颅内疾病控制。大脑中的反应与全身反应一样快。在所有队列（N = 334）中，常见的与治疗有关的AE（≥15％，所有年级）：外周水肿（41.6％），恶心（33.2％），血肌酐升高（19.5％）和呕吐（18.9％） ;大多数AE是1/2级。

　　这些数据证实，卡马替尼是METΔex14突变的晚期NSCLC患者的有前途的新治疗选择，无论其治疗方案如何，其深度和持久性反应（包括脑转移患者）均具有可控的毒性。

　　c-Met活性异常与肝细胞癌（HCC）的发生有关，这表明c-Met抑制作用可能具有治疗潜力。但是，迄今为止，在肝癌患者中具有c-Met活性的非选择性激酶抑制剂（替维替尼，卡博替尼，福雷替尼和乐伐替尼）的临床试验一直未能成功。缺乏观察到的疗效可能是由于多种因素，包括试验设计，缺乏根据肿瘤c-Met状态的患者选择以及这些药物普遍存在的脱靶活性，这可能表明c-Met抑制作用不完全。相比之下，选择性c-Met抑制剂（tepotinib，卡马替尼）的剂量可以达到完全抑制肿瘤c-Met活性的预期水平。

　　卡马替尼对c-Met的体外50％抑制浓度为0.13 nM，选择性比其他57种激酶高10,000倍。在卡马替尼用于c-Met依赖性实体瘤患者的一项1期临床试验中，有33例HCC患者中有15例（45％）被确定为适合进一步研究的剂量600毫克卡马替尼。较高的剂量和每天两次的给药方案反映了卡马替尼的血浆半衰期较短（3.1小时）。1名大肠癌患者的配对活检报告了c-Met磷酸化的几乎完全抑制。

　　常见的卡马替尼不良反应是食欲下降（33％），恶心（30％），呕吐（27％）和疲劳（27％）。与药物相关的常见的3/4级不良事件是疲劳和食欲下降，而剂量限制性毒性是疲劳和胆红素升高。在经过大量治疗的患者中，有33例患者中有8例的病情稳定，是报道最多的反应。患有HCC并已证实c-Met通路异常的患者正在接受2期扩展试验。另一项1b / 2期临床试验也正在招募卡帕替尼联合抗编程性死亡1（PD-1）抗体PDR001，该研究还招募了晚期肝癌患者；但是不需要肿瘤c-Met阳性。

　　tepotinib和卡马替尼的安全性相似，可以合理地归因于c-Met抑制。重要的是，已证实在使用的有效剂量下对c-Met具有很强的抑制作用，而对于tepotinib则未达到MTD。这些观察结果表明，选择性c-Met抑制剂的全部抗肿瘤活性可在临床中得到开发，其安全性特征有利于组合使用。两种药物都显示出在HCC中有希望的疗效迹象。微信扫描下方二维码了解更多：