帕博西尼/爱博新是一种选择性耐受良好的抗肿瘤药物

　　背景：　　

　　帕博西尼是一种选择性耐受良好的抗肿瘤药物，用于治疗晚期her2阴性、雌激素受体阳性乳腺癌，已显示出显著改善无进展生存期。我们报告一个病人在开始帕博西尼的第一个周期后出现严重的横纹肌溶解并四肢疼痛和步态丧失，同时使用辛伐他汀40mg治疗。　　

　　案例展示：　　

　　一位71岁的转移性乳腺癌女性在第一周期帕博西尼开始后发生四瘫和几乎致命的横纹肌溶解。在此治疗之前的10年，患者在帕博西尼的第一个周期之前已接受辛伐他汀治疗，无肌痛或其他神经肌肉疾患。患者被神经内科收住，帕波西卜和辛伐他汀已停用。患者积极补水，静脉注射免疫球蛋白治疗，缓慢缓解，最终恢复独立步态功能。评估显示肌炎抗体检查阴性。肌肉磁共振成像显示多病灶水肿，骨骼肌活检未见坏死。放电后遗传分析显示rs4149056核苷酸多态性具有单杂合性。　

　　结论：　　

　　我们提出一个病人谁发展严重横纹肌溶解联合帕博ciclib和辛伐他汀治疗引起。横纹肌溶解最可能是由于帕博西尼s对CYP3A4酶的抑制导致辛伐他汀中毒血浆浓度和单核苷酸多态性rs4149056导致辛伐他汀肝脏摄取减少导致的。该研究强调，辛伐他汀与帕博西尼联合使用应谨慎，rs4149056SNP基因检测是有必要的。如果存在辛伐他汀，考虑到患者发生心血管事件的风险，应停用辛伐他汀或改用较低的肌病性他汀类药物。　　

　　在这个病例中，我们描述了一位71岁的女性，之前曾接受辛伐他汀无问题治疗，在第一周期帕博西尼开始后出现严重横纹肌溶解。经过10天的治疗，患者出现进行性四脚瘫痪，步态和站立功能丧失。她因怀疑患有肌炎而住进我们的神经内科。由于暴发性横纹肌溶解症，她接受水合治疗。病人于住院两周后缓慢恢复步态功能，并于一年后随访，未见任何神经肌肉缺损征象。　　

　　我们假设在辛伐他汀治疗中加入帕博ciclib可能导致辛伐他汀血药浓度显著升高，从而导致患者辛伐他汀诱导的横纹肌溶解。大约10%接受辛伐他汀治疗的患者出现肌痛/肌病问题，而横纹肌溶解则相当罕见。辛伐他汀诱导的不良事件被认为是剂量依赖方式诱导的。我们还发现，在他汀诱导的横纹肌溶解症中，有2/3的病例同时使用抑制CYP3A4的药物进行治疗。这表明，当他汀类药物和抑制CYP3A4的药物联合使用时，横纹肌溶解的发病率很高。　　

　　帕博西尼是一种时间依赖性CYP3A4抑制剂，临床药物相互作用研究显示。SLCO1B1基因产物有机阴离子运输多肽(OATP1B1)进入肝细胞促进辛伐他汀摄取。在肝细胞内,辛伐他汀是由CYP3A4酶和代谢排除体外肝细胞的膜ATP-dependent流出蛋白质(如22种代号为ABCB1的P-gp/,乳腺癌耐药蛋白(BCRP/ABCG2])胆汁,而只有5%的人体内摄入辛伐他汀积极可利用。遗传和药代动力学研究表明rs4149056SNP(包括纯合子和杂合子)与OATP1B1活性降低相关，从而增加辛伐他汀浓度，这与肌病显著相关。rs4149056SNP已经被很好地研究过，存在于大约。15%的白种人。在横纹肌溶解病例的人群中，rs4149056SNP出现的频率高达25%，而在对照组中为14%。因此，在rs4149056SNP患者中，辛伐他汀代谢本身可能会降低，与参考等位基因纯合子的个体相比，这些个体可能更容易发生横纹肌溶解。因此，我们患者出现的严重横纹肌溶解可能是帕博西尼通过rs4149056SNP降低OATP1B1活性和CYP3A4酶抑制导致辛伐他汀血浆浓度升高的结果。　　

　　患者也接受氟维司坦治疗，氟维司坦是一种ER拮抗剂。Fulvestrant与肌痛和转氨酶升高有关，也有报道。因此，可以认为富维司朗可能是横纹肌溶解的潜在介质。然而，尽管这还没有经过检验，我们认为横纹肌溶解更可能是帕博西尼与辛伐他汀联合治疗介导的。药代动力学研究表明，Fulvestrant对p450介导的代谢或CYP3A4活性的影响没有显著干扰，而帕博西尼则相反。　　

　　在本研究中，没有测量辛伐他汀的血浆浓度。因此，帕博西尼诱导辛伐他汀浓度升高的可能性仅仅是一个假设。发展他汀诱导肌病的一些危险因素是年龄较大和女性。因此，可以认为是这些危险因素本身导致了患者的横纹肌溶解，而横纹肌溶解的过程在年轻患者中可能会更温和。然而，帕博西尼治疗开始和10天内进行性、疼痛和近端无力并丧失步态功能的快速发展之间的直接时间线强烈提示他汀相关横纹肌溶解的外部中介，或认为最有可能是帕博西尼介导的。患者接受辛伐他汀治疗10年未见肌肉不适，证实了这一假设。　　

　　这是第二个在帕博西尼治疗开始后出现潜在的他汀诱导横纹肌溶解的病例。Nelson等人先前描述了第一例。作者还发现，在他汀治疗的患者中，肌炎自身抗体检测呈阴性，且严重横纹肌溶解没有其他明显原因，与帕博西尼的启动直接相关。患者死亡，尽管终止帕博西卜，水合和泼尼松龙治疗。临床结果的差异可能是由于水化起始时间和发病前肾功能的差异。这两个病例提示，面对帕博西卜治疗的患者应考虑终止辛伐他汀治疗。帕博西尼在一线和二线治疗中的无进展生存期分别是24个月和9个月，如果考虑停止辛伐他汀，应该持续到帕博西尼终止。因为Ribociclib对CYP3A4酶的抑制作用更强，所以不需要用Ribociclib代替帕博西尼（爱博新）。　

　　心血管事件的风险必须考虑在内，对于高风险的患者，建议减少剂量或最终改用较轻的肌病他汀类药物，如瑞舒伐他汀。因此，如果辛伐他汀未终止，至少应考虑常规检测CK。在考虑是否要停用辛伐他汀治疗时，对常见rs4149056SNP的筛查也可能是一种合理的方法。有第三个病例报告，患者接受帕博西尼和辛伐他汀治疗，在I期试验中出现CK升高，但不幸的是，没有对该患者的额外检查表明帕博西尼是否是肌病的中介剂。老挝的帕博西尼是一种很好的选择。详情请扫码咨询：