基于维奈托克/威托克的急性髓细胞白血病疗法

　　成人急性髓细胞性白血病（AML）的预后仍然很差，长期生存率低于50％。然而，通过更好地了解疾病的遗传学和病理生理学，当前的治疗方式正在改变。自2017年以来，美国食品药品监督管理局已经批准了八种治疗AML的新药，包括FLT3抑制剂Midostaurin和吉列替尼，恩西地平，抗CD33单克隆抗体 ，hedgehog途径抑制剂glasdegib和BCL-2抑制剂维奈托克（威托克）。临床前数据表明，当与次甲基化剂或化学治疗剂联合使用时，维奈托克在AML中具有抗白血病作用及其协同作用。

　　临床试验已证明基于维奈托克的疗法在新近诊断为AML中的临床益处，从而导致FDA最近批准了维奈托克与次甲基化剂或低剂量阿糖胞苷联合用于新诊断为AML的老年人。在本文中，我们重点研究单药BCL-2抑制在AML中的作用，并综述基于Venetoclax的联合疗法的临床研究以及耐药性的演变机制。急性髓细胞性白血病（AML）是一种以快速克隆为特征的异种造血肿瘤。分化程度不同的未成熟造血细胞向髓系的增殖。在美国，每年每10万名成年人中有4.3名成年人受到影响，诊断时的中位年龄为68岁。从头AML的标准疗法包括用蒽环类药物与核苷类似物联合进行诱导化疗，然后再进行化疗。

　　大剂量阿糖胞苷方案或血液干细胞移植（HSCT）巩固治疗。尽管年轻人（<65岁）的完全缓解率（CR）超过80％，而老年人的完全缓解率在40％到60％之间，但治愈率仍然很差，长期存在诊断后5年的存活率，年轻人仅为40％至50％，而成年人则不到10％。尽管最近取得了进展，并且有针对性的新疗法，但AML的管理仍然是一个挑战，特别是对于不适合接受治疗的老年人强化治疗。抗凋亡蛋白B细胞淋巴瘤2和MCL-1的过表达与AML细胞的治疗耐药性有关。BCL-2抑制剂（例如维奈托克和新型MCL-1抑制剂）在临床前AML模型中显示出抗白血病活性。

　　这篇综述着重于BCL-2抑制剂维奈托克在成人AML治疗中的作用。我们总结了将维奈托克与低强度方案联合用于复发/难治性和从头AML的研究结果，正在进行的临床试验和对维奈托克耐药的新兴机制.BCL-2蛋白家族由促凋亡和抗凋亡分子组成根据蛋白质功能和同源性可分为三大类。抗凋亡蛋白包括BCL-2，BCL-XL或BCL2-L1，在所有四个区域均具有BCL-2同源性。 区的促凋亡蛋白BAX和BAK和BH；以及仅含BH3的蛋白质，即BIM，NOXA，PUMA，BMF，BAD，HRK，BIK和BID。促凋亡蛋白BAX和BAK的易位诱导线粒体外膜通透性和细胞色素c释放，然后激活半胱天冬酶激活和凋亡细胞死亡。

　　仅BH3蛋白BID和BIM通过激活BAX和BAK促进线粒体通透性，而敏化剂BH3蛋白BAD，BIK，PUMA和BMF结合并反对抗凋亡蛋白的激活。相反，BCL-2和BCL BCL-XL通过直接使BAK和BAX失活以及仅螯合BH3蛋白来防止BAX/BAK依赖的线粒体外膜通透性。 概述了细胞凋亡的线粒体途径和BCL-2家族蛋白的作用。维奈托克是一种口服高选择性BCL-2抑制剂，已在依赖BCL-2的血液系统恶性肿瘤中表现出活性。慢性淋巴细胞性白血病。

　　美国食品药品管理局（FDA）于2016年4月加快批准了CLL缺失17p的批准，后来于2018年6月批准了CLL缺失或未缺失17p的批准，临床前研究表明，在体外和在体内异种移植模型中，BCL-2抑制可诱导BCL-2诱导AML细胞死亡，与HMA联合使用时具有协同抗白血病活性。与以前的BH3模拟物相比，对血小板的影响微不足道。维奈托克的第一个II期试验是单一药，用于复发/难治性AML或不适合强化化疗的AML。32例患者接受了每天400 mg或800 mg的维奈托克治疗，而患者的剂量增加到120mg。现在维奈托克在哪里购买？更多详情可咨询下方微信。