维奈托克/威托克在多种血液肿瘤模型中显示出了很有前景的临床前活性

　　维奈托克（威托克）已经在多种血液肿瘤模型中显示出了很有前景的临床前活性，无论是作为单一药物还是与其他药物联合使用。表1总结了这些发现以及相应的临床研究结果。此外，维奈托克（威托克）用于许多其他肿瘤类型的临床前数据集正在成熟，包括MDS、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性骨髓性白血病(CML)和母细胞浆细胞样树突状细胞肿瘤(BPDCN)。基于维奈托克（威托克）在CLL、NHL、MM和AML的临床前研究的成功转化，我们有理由乐观地认为，将会发现更多BCL-2抑制剂的应用，更多的患者将从中受益。　　

　　根据AML活性的早期信号，MDS也在探索维奈托克（威托克）活性，可转化为继发性AML。在MDS进展为AML的转基因模型中，ABT-737通过增加细胞凋亡和显著延长寿命而减少骨髓细胞和祖细胞。Jilg等研究表明，ABT-737抑制BCL-2和BCL-XL或维奈托克（威托克）特异性抑制BCL-2对高危MDS和继发性AML患者的骨髓细胞有毒性作用，而低危MDS和正常年龄匹配的骨髓细胞基本未受影响。在治疗初期和治疗失败患者的样本中观察到对ABT-737和维奈托克（威托克）的敏感性，这表明BH3模拟物的效果主要取决于线粒体启动水平，而与之前的治疗无关。此外，ABT-737和维奈托克（威托克）均降低了CD34+细胞和集落形成能力，表明它们可能能够靶向MDS干细胞/祖细胞群体。综上所述，这些结果表明，BH3模拟药物治疗可延缓高危MDS患者的疾病进展，已开展了维奈托克（威托克）单独或与azacitidine联合评估的研究。　　

　　DelGaizoMoore等人利用BH3谱分析证明了在所有细胞系和原发性患者样本中都存在BCL-2依赖性。最近，Suryani等人报道了在低水平MCL1mRNA的儿童ALL异种移植物中navitoclax有很强的活性。原代b细胞系所有培养的细胞都已被证明对脐血漏和维奈托克（威托克）高度敏感。T-ALL是一种高风险的ALL亚型，在强化化疗的情况下仍表现出治疗抵抗或复发，而T-ALL的早期t细胞祖细胞(ETP)亚组复发的风险非常高。BH3谱分析和LOUCY细胞系研究表明，维奈托克（威托克），单独或联合化疗药物，可能是ETPT-ALL的一种强大的新的治疗策略。Benito及其同事发现，来自混合谱系白血病重排(MLLr)的原始细胞均表达高水平的BCL-2，ChIP测序分析表明BCL2基因是一个直接的MLL-AF4靶点。MLL-AF4通过H3K79甲基化维持BCL2基因表达，这意味着MLLr细胞系和原代细胞对维奈托克（威托克）具有高度敏感性，单独或与标准诱导化疗药物或H3K79甲基化抑制剂联合使用。Khaw等证实MLL-r婴儿PDX模型均对维奈托克（威托克）敏感；然而，他们并没有在儿童ETP-ALL的两个PDX模型中观察到维奈托克（威托克）敏感性，这表明其他因素可能影响这些肿瘤的生存。　　

　　在CML中，致瘤性是由BCR-ABL酪氨酸激酶驱动的，该激酶可调节BCL-XL和mcl1的表达。当与酪氨酸激酶抑制剂(TKI)伊马替尼(imatinib)联合使用时，维奈托克（威托克）对CML祖细胞表现出协同作用，CML和正常脐血祖细胞中BCL-2的高表达水平可以预测维奈托克（威托克）的敏感性。最近，Carter、Andreeff和同事证明TKIs可以下调mcl1，导致与维奈托克（威托克）协同杀死CML细胞，包括静止细胞和爆炸危机细胞，这些细胞是出了名的难以单用TKIs消除的群体。此外，venetoclak-nilotinib联合用药在慢性CML基因工程小鼠模型中非常有效，减少了多腔室肿瘤负担，延长了生存时间。最值得注意的是，根据流式细胞术和金标准系列移植实验的评估，联合使用还降低了白血病干细胞的水平。这些数据表明，维奈托克（威托克）-TKI联合用药可用于根除疾病和停止治疗，这是癌症治疗的一个主要目标。同样，CLL领域也在探索，基于早期维奈托克（威托克）研究中mrd阴性的令人鼓舞的比例，使用含维奈托克（威托克）的有限治疗方案是否可能使治疗停止和延长无治疗间隔。　

　　BPDCN是一种罕见但临床上具有侵袭性的血液恶性肿瘤，通常表现为皮肤病变，伴或不伴骨髓侵犯和白血病播散。一项评估浆细胞样树突状细胞(pDCs)和常规树突状细胞(cDCs)对抗凋亡蛋白依赖性的研究显示，与cDCs相比，pDCs具有更高水平的BCL-2，并且在体外与维奈托克（威托克）培养时被选择性杀死，突出了它们对BCL-2的依赖性。使用类似的化学分析方法，BCL-2抑制剂维奈托克（威托克）和ABT-737被发现可以选择性地杀死小鼠和人类的pDCs而不是cDCs，并与糖皮质激素协同杀死活化的pDCs。这些发现表明，BCL-2拮抗剂可能是治疗BPDCN等pdc相关疾病的有吸引力的候选药物。实际上，蒙特罗、Lane、Pemmaraju及其同事最近的一项研究表明，BPDCN细胞对BCL-2有强烈的依赖性，对维奈托克（威托克）表现出与CLL细胞相同的体外敏感性。维奈托克（威托克）在BPDCN患者源性异种移植模型中表现出了明显的疗效，改善了生存率，并且在两名接受维奈托克（威托克）超适应症治疗的BPDCN患者中也观察到明显的活动迹象，这为这些临床前数据在临床环境中可以很好地转化提供了第一个证据。　　

　　虽然大部分同行评议的文献集中在BCL-2在血液恶性肿瘤中的作用，但BCL-2抑制剂也可能在实体肿瘤甚至非癌症疾病中发挥作用。例如，Cittelly等人描述了在雌激素受体(ER)阳性乳腺癌中过表达人表皮生长因子受体(HER)2的机制，包括BCL-2过表达和miR-15a和miR-16的抑制，这两种miR-15a和miR-16是靶向bcl2的microRNAs，通常在CLL中丢失或下调。ABT-737和维奈托克（威托克）已被证明在er阳性乳腺癌PDX模型中增强了它莫西芬的敏感性，进一步支持了BCL-2是这些肿瘤中重要靶点的假设。　　

　　澳大利亚目前正在进行一项临床研究，以探索维奈托克（威托克）-他莫昔芬联合治疗转移性er阳性her2非扩增性乳腺癌患者的疗效。此外，ABT-737治疗也已被证明可恢复紫杉醇对内分泌耐药乳腺癌的敏感性。将BH3模拟药物与PI3K/mTOR抑制剂和分泌酶抑制剂(132)等研究药物联合使用的其他方法也正在探索中，以绕过耐药性机制并提高疗效。在小细胞肺癌(SCLC)中，ABT-737、navitoclax和维奈托克（威托克）在细胞系和异种移植模型中均显示出抗肿瘤活性，而在SCLC患者中，navitoclax的单药活性有限。联合使用其他化疗药物，包括雷帕霉素和vorinostat或抑制其他信号通路，如PI3K/BMX，似乎是克服SCLC对BH3模拟药的耐药性和增强敏感性的一种有前途的方法。　　

　　最近，Ko等报道在狼疮肾炎患者活检肾小管间质中发现浸润性T淋巴细胞和b淋巴细胞BCL-2表达升高，这表明BCL-2可能是系统性红斑狼疮(SLE)的一个有吸引力的治疗靶点。事实上，维奈托克（威托克）在新西兰杂交小鼠模型NZB/NZW中能够预防蛋白尿和小管间质炎症，其疾病特征与人类系统性红斑狼疮一致。这些发现提示，针对BCL-2可能是其他发生细胞凋亡失调的炎症性疾病的可行治疗策略。　　

　　总之，到目前为止，威尼托克拉斯的历史包括了许多值得注意的翻译成功。这里描述的许多临床前研究的指导下，维奈托克（威托克）已经证明抗肿瘤活性的明显迹象作为单一疗法，结合标准治疗方案或小说靶向制剂(见图2)。尽管如此，仍存在许多挑战，包括强大的临床生物标志物的鉴定可以识别病人最有可能受益于维奈托克（威托克）。　　

　　Smith等人描述了一种采用基于荧光的流式细胞术方法定量CLL患者细胞系和临床样本中的BCL-2家族成员的方法。BH3谱分析和化学分析可能提供一种替代的功能手段，评估肿瘤对BH3模拟物的敏感性。另一个挑战是更好地理解BCL-2选择性抑制剂耐药的潜在机制，包括上调BCL-XL、MCL-1或其他抗凋亡BCL-2亲属、下调或突变促凋亡蛋白(BIM、BAX)，以及转录后BCL-2蛋白的修饰或突变。理解毒性和确定潜在的缓解战略也将是至关重要的。例如，一些接受维奈托克（威托克）的CLL患者经历了Richter转化，这通常涉及转化为DLBCL。这背后的机制目前还不清楚，到目前为止，还没有确定的因素可以预测患者在服用维奈托克（威托克）时经历Richter转变的可能性。　　

　　尽管人们普遍认为临床前模型并不总是能预测临床成功，但维奈托克（威托克）的故事提供了一个引人注目的例子，说明良好的临床前工作和对靶点生物学的深入理解可以促进药物发现和指导临床开发。我们得到的一个重要教训是，分配用于不同类型癌症的新生物活性药物的工作不能只留给遗传学。在本文讨论的几种肿瘤类型中，如AML、ALL和BPDCN，没有明显的BCL2病变表明对BCL-2抑制的敏感性。相反，基于BCL-2家族相互作用的机制和BH3模拟物的作用机制，通过体外和体内仔细研究发现了这些漏洞。未来仍有挑战，但该领域对BCL-2家族生物学的不断加深的理解将继续指导维奈托克（威托克）从临床到临床的进展，为癌症患者寻找更好的治疗选择。维奈托克（威托克）在老挝有100mg的吗？详情请扫码咨询：