ALK抑制剂克服克唑替尼/赛可瑞耐药性的难度

　　从治疗的角度来看，这一发现增加了鉴定新的ALK抑制剂克服克唑替尼（赛可瑞）耐药性的难度。在积极临床开发中对新型ALK抑制剂的检查中，我们发现它们对不同的耐药突变具有不同的效力。这带来了不便的可能性，即可能需要使用独特的抑制剂来克服耐药性突变的特定子集。值得注意的是，所有的抗性突变都赋予了所检测的每种抑制剂一定程度的相对抗性。因此，这些药物的最终成功可能取决于患者可达到的药物浓度。一些突变，例如G1202R和1151Tins，引起了对所有ALK抑制剂的强烈耐药性。在这一点上，对于这些高抗性突变，使用hsp90抑制剂可能是最有吸引力的选择。我们的数据表明，可能需要确定其他能够克服这些高度耐药性ALK突变的ALK抑制剂。

　　此外，我们还观察到旁路信号通路的激活，即KIT和EGFR信号通路是潜在的耐药机制。根据实验室研究，我们预计治疗这些耐药性癌症将需要将ALK抑制剂与相应的RTK抑制剂结合使用。但是，这种组合可能不一定像克唑替尼在TKI初治癌症中那样具有抗药性。我们观察到，通过EGFR抑制作用，可以使产生EGFR激活的H3122细胞对克唑替尼敏感，但是联合治疗仍无法诱导强大的细胞凋亡，可能是因为BIM表达受到抑制。

　　因此，EGFR的激活不是这些耐药细胞和TKI幼稚H3122细胞之间的唯一区别。最近，同事报道了在对克唑替尼具有获得性耐药性的细胞系中EGFR的激活，他们还发现，EGFR和ALK的联合抑制作用无法诱导耐药细胞的凋亡。与EGFR在导致对克唑替尼耐药的患者中的作用一致，我们观察到耐药肿瘤活检中磷酸化EGFR的水平增加。尽管这些观察结果肯定与EGFR赋予抗性相一致，但并不能证明这一点。最有说服力的证据是EGFR和ALK联合抑制在抗性癌症中的临床活性。

　　相反，通过基因扩增的KIT介导的抗性与由MET扩增引起的对EGFR抑制剂的抗性更接近，因为它伴随着RTK的基因激活。这种抗药性机制似乎涉及癌基质的支持，因为SCF是在具有KIT扩增的抗癌癌的基质中特异性产生的。因此，我们的实验室研究表明，配体对于扩增的KIT赋予完全抗性是必需的。我们的临床前数据表明，伊马替尼和克唑替尼的组合可能会克服这种特殊的耐药机制。

　　在某些情况下，同一患者观察到多种耐药机制。例如，来自MGH0NZ的抗性样本显示出两种不同的组织学。一种是具有高增殖指数和KIT扩增的实体瘤模式；另一个是增殖和EGFR激活较低的BAC。此外，在另一例具有ALK抗性突变（MGH021）的病例中，有明显的证据表明EGFR激活增加，而在另两例具有点突变的病例中，该耐药标本中磷酸化EGFR染色较高。

　　多种同时耐药机制的潜力支持使用联合疗法克服耐药性，即将新型ALK抑制剂和hsp90抑制剂与其他RTK抑制剂联合使用。如果更新的单药ALK抑制剂或hsp90抑制剂在具有耐药性突变的耐药性癌症中未能证明其临床活性，则可能存在药物有效抑制耐药性ALK的可能性，但其他耐药性机制的存在将废除肿瘤反应性。我们的耐药性实验室模型复制了单一癌症中耐药机制异质性的潜力。相同的EML4-ALK细胞系H3122具有三种不同的耐药机制：如果单个细胞系能够产生多种耐药机制，那么在患者体内发展的癌症具有相似的能力就不足为奇了。还值得注意的是，在细胞系模型中观察到的耐药机制概括了在临床中观察到的耐药机制，进一步验证了此类实验室研究以鉴定对靶向疗法耐药的临床相关机制。现在还是很推荐克唑替尼的购买，但是正版价格比较贵，如果您有需要更加便宜的其他国家版本仿制药，可以添加下方微信。