ALK药物克唑替尼要吃终身吗

　　克唑替尼是现在治疗肺癌非常好的药物，在一定程度上可以很好地抑制住病情，但是克唑替尼要吃终身吗？因为现在肺癌还是无法被治愈的疾病，所以服用药物的话，需要长期大量的时间来吃药，具体需要服用多久因为每个人身体都不同，所以询问医师最好，如果您有需要购买，可以添加下方微信，我们也会提供购买很多其他国家版本的，价格也很实惠。

　　为了确定H3122 CR2和CR3细胞是否可能具有抗药性突变，我们制备了cDNA，并检查了EML4-ALK的完整编码序列。在H3122 CR2细胞中，我们在EML4-ALK中检测到与在一位耐克唑替尼的患者中鉴定出的相同的高耐药性1151Tins突变。相反，在H3122 CR3细胞中未发现ALK突变，这与克唑替尼有效抑制该细胞系中ALK磷酸化的观察结果一致。

　　接下来，我们确定耐克唑替尼的H3122细胞系是否对下一代ALK抑制剂或17-AAG敏感。 A549，PC9和HCC827细胞系是KRAS或EGFR突变型癌症，被包括在内作为对照。H3122 CR2细胞表现出对所有三种测试的ALK抑制剂的高水平抗性，类似于表达相同的1151Tins EML4-ALK突变的Ba / F3细胞。。但是，H3122 CR2细胞对17-AAG处理高度敏感，类似于H3122和H3122 CR1细胞。相反，没有ALK突变的H3122 CR3细胞对所有的ALK抑制剂以及17-AAG（IC50类似于非ALK重排的癌细胞系）具有抗性。

　　因此，17-AAG似乎对具有ALK抗性突变的癌细胞有效，但对在ALK中没有遗传改变的H3122 CR3细胞无效.H3122 CR3细胞没有第二代ALK突变或EML4-ALK基因扩增因此对ALK抑制和hsp90抑制均具有抗性。克唑替尼对该细胞系的治疗与敏感亲本细胞中的ALK磷酸化程度相同。然而，尽管存在ALK抑制作用，但在存在克唑替尼的情况下仍可维持AKT和ERK激活，这表明这些途径是由ALK以外的调节剂维持的。来自其他致癌基因成瘾范例的研究表明，替代性RTK的激活可导致对激酶抑制剂的抗性。为了解决这种可能性，我们使用磷酸RTK阵列评估了克唑替尼对H3122和CR3亲本细胞中42种磷酸RTK的作用。

　　与亲代细胞相比，H3122 CR3细胞在克唑替尼治疗前后均含有较高水平的磷酸化EGFR和磷酸化ERBB3。通过直接免疫磷酸化EGFR和磷酸化ERBB3证实了这一发现。我们没有检测到可能是H3122 CR3细胞中EGFR激活基础的EGFR突变或基因扩增。然而，定量逆转录-PCR显示耐药细胞中EGFR mRNA以及EGFR配体双调蛋白和ERBB3配体NRG1上调。因此，H3122 CR3细胞中的EGFR激活可能是由于受体自身以及两个配体的上调引起的，从而导致下游信号级联反应持续存在ALK独立性。

　　为了确定增加的ERBB信号是否可能是H3122 CR3细胞获得的克唑替尼耐药性的基础，我们用克唑替尼，吉非替尼（EGFR TKI）或组合治疗了细胞。 H3122 CR3细胞仅对克唑替尼或吉非替尼具有抗药性，而联合治疗可抑制AKT和ERK磷酸化并导致显着的生长抑制。然而，尽管抑制了下游信号通路，与单独用克唑替尼处理的亲代H3122细胞相比，H3122 CR3细胞对克唑替尼和吉非替尼（或厄洛替尼）的组合仍然不那么敏感。为了确定缓解的反应是否可能表明H3122 CR3细胞无法响应克唑替尼和吉非替尼的联合治疗而发生凋亡，我们对亲代和耐药细胞进行Annexin V染色。

　　用克唑替尼处理亲代H3122细胞可在72小时后诱导明显的细胞凋亡，而用克唑替尼，吉非替尼或二者结合治疗H3122 CR3细胞则无法诱导凋亡。为了研究该发现的分子基础，我们研究了BIM的蛋白质和mRNA水平，BIM是上瘾于激酶的癌症中凋亡的关键介体。 BIM蛋白似乎在联合克唑替尼和吉非替尼治疗的H3122 CR3细胞中被去磷酸化和上调，而BIM的上调远低于单独用克唑替尼处理的H3122亲本细胞中观察到的。因此，H3122 CR3细胞中的BIM mRNA较低（。这与我们最近的发现一致，即BIM mRNA可能解释了不同的BIM蛋白水平以及致癌基因上瘾的癌症发生凋亡的不同潜力。总之，这些结果表明，尽管EGFR激活可以介导获得性克唑替尼耐药性。