索拉非尼/多吉美在3期试验的预后因素

　　鉴于测试的临床和生物标志物候选物之间缺乏相互作用以及治疗获益，我们开发了一种基因表达标记，能够预测索拉非尼（多吉美）在切除患者肝癌复发预防中的作用。使用标准程序，我们首先在67例索拉非尼治疗的患者和73例安慰剂治疗的患者中根据RFS识别了与预后相关的基因。为了排除与治疗无关的主要与不良预后相关的基因，我们滤除了两个队列中具有相同预后价值的基因，仅保留了索拉非尼组中唯一检测到的基因。我们获得了46个基因集，能够从索拉非尼无效的患者中，根据扩展的RFS准确区分受益于索拉非尼的患者。该基因标志由87个预后不良的基因和59个预后良好的基因组成。签名确定了30％的患者（n=42/140）为“索拉非尼RFS应答者”。这些患者未出现索拉非尼的中位RFS，而“无反应者”的中位RFS为28个月。

　　在BIOSTORM队列中，签名的预测值具有统计学意义。我们使用富集分析工具在分子水平上对“索拉非尼RFS响应者”和“非响应者”进行了表征。简而言之，“索拉非尼RFS应答者”显示（A）下调预示不良预后的途径（如KRAS），EIF2信号的激活）和氧化应激反应，与免疫相关过程，例如T辅助细胞分化和B细胞发育，以及胆汁酸和脂质代谢相关途径的上调（即肝X受体信号传导和相关的类法线X受体/类维生素X受体）。所有这些分子特征也存在于非肿瘤邻近组织中。相反，“无反应者”（98/140； 70％）的特征是（A）不良结局的信号通路的激活；

　　较高的mRNAα-甲胎蛋白水平；微血管侵犯和HCV相关的。值得注意的是，与``无反应者''相比，``索拉非尼RFS反应者''中HCC已知致癌基因的突变情况没有显着差异。最近的临床前研究表明，索拉非尼可能通过以下途径对HCC肿瘤微环境发挥免疫调节作用： T细胞活性的上调，巨噬细胞诱导的肿瘤生长的抑制和自然杀伤（NK）细胞的激活。因此，重要的是了解“索拉非尼RFS应答者”肿瘤的免疫特征。为此，我们使用已发表的基因签名和数据反卷积方法对BIOSTORM肿瘤的免疫浸润进行了表征，并将结果与146基因签名的预测以及我们最近报道的HCC免疫分类相关联。

　　在这方面，我们已经确定约30％的HCC呈现“发炎”的微环境（所谓的免疫类别），其中免疫细胞高度浸润，适应性T细胞应答，活性IFN-γ信号传导和溶细胞活性标记。免疫类别不能直接预测索拉非尼的复发或反应。在此，我们的结果表明，“索拉非尼RFS应答者”患者（n=42/140，30％）的免疫特征是通过捕获B的特征丰富来表征的。细胞和CD4+T细胞及其衍生物（1型和2型T辅助细胞以及滤泡辅助T细胞）；并排除在慢性免疫刺激过程中产生的与免疫类别相关的特征（即CD8+T细胞，效应记忆T细胞，中央记忆T细胞和与肿瘤相关的第三类淋巴结构（TLS）），以支持适应性细胞的浸润和激活免疫细胞。

　　“索拉非尼RFS应答者”的先天免疫谱在活化的肥大细胞和溶细胞性NK细胞中富集，显示缺乏活化的巨噬细胞，主要组织相容性复合物的成分以及信号转导子和转录蛋白激活子的下调和粘着斑激酶1 /蛋白酪氨酸激酶2（FAK1 / PTK2）。此外，“索拉非尼RFS应答者”的免疫phenoscore显着降低，这与对检查站封锁的应答有关—并下调IFN基因标志，从而预测其他癌症对检查点抑制剂的反应。现在索拉非尼针对于肝癌还是非常管用的，如果您有需要购买，可添加下方微信。