索拉非尼/索拉菲尼可改善化疗疗效

　　分子靶向化合物正在作为改善经典化疗的策略而出现。在本文中，我们描述了使用低剂量的多激酶抑制剂索拉非尼（索拉菲尼）可通过抑制MDA-MB231异种移植物和4T1-12B同基因乳腺癌转移模型中的血管生成，转移并促进肿瘤愈合来改善环磷酰胺抗肿瘤活性。在MDA-MB231细胞中的机制研究表明，烷基化以MEK1 / 2-ERK1 / 2依赖性方式上调了炎症基因/蛋白质，例如COX-2，IL8，CXCL2和MMP1。这些蛋白质丰富了癌细胞的分泌组，通过自分泌和旁分泌机制刺激细胞侵袭和血管生成。

　　索拉非尼抑制MEK1 / 2-ERK1 / 2途径，从而减少炎症基因并减轻基础和烷基化诱导条件下的细胞侵袭和血管生成，而参与烷基化存活的NRF2和ER应激途径则不受影响。在非侵入性/非血管生成性乳腺癌细胞（SKBR3和MCF7）中，烷基化未引发炎症反应，唯一的索拉非尼效应是使用较高药物浓度时ERK1 / 2依赖性ROS依赖性细胞毒性。总之，我们的数据表明，烷化剂可能引起炎症反应，似乎有助于特定乳腺癌细胞的恶性进展。识别和靶向该表型的驱动程序可能会提供机会，以优化经典化学疗法和靶向药物之间的联合药物方案。

　　索拉非尼是一种广谱口服多激酶小分子抑制剂，可在体外有效抑制多种激酶，包括B-RAF（包括致癌的V600E变体），CRAF，VEGFR2，VEGFR3，PDGFR-b，FLT-3和c-KIT以不同的剂量依赖性方式。索拉非尼在基于细胞的测定中破坏Ras-MAPK和VEGFR信号传导，已被用于通过抑制增殖和血管生成来治疗异种移植模型中的结肠，肾，肺和乳腺肿瘤。在乳腺癌的临床试验中，索拉非尼单药治疗以及紫杉烷类和贝伐单抗联合治疗显示出较低的疗效，而吉西他滨和/或卡培他滨联合治疗局部晚期或转移性疾病的疗效前景广阔。

　　关于毒性，索拉非尼通常耐受性良好，尽管在某些试验中索拉非尼的剂量必须减少，且停用率很高。而RAS和RAF活化突变发生在仅约5％的乳腺癌，RAS处于激活状态在大多数乳腺癌细胞系和相关因素与RAS-RAF-MAPK上游激活EGF和HER-2受体的过表达在乳腺肿瘤中。与非侵袭性（ZR-75-1，T47D和MCF7）乳腺癌细胞相比，侵袭性（MDA-MB231，MDA-MB436和BT549）在RAS下游，ERK1 / 2的组成型磷酸化有所增加。抑制MEK1 / 2已被证明可以减少乳腺癌细胞的侵袭。因为索拉非尼与化学疗法联合使用已显示出对晚期乳腺癌的临床益处，所以我们假设索拉非尼对血管生成和ERK1 / 2途径的作用机制可能有助于提高烷化剂治疗乳腺癌的疗效。

　　在本文中，我们研究了索拉非尼与烷基化剂环磷酰胺联合在局部侵袭性（MDA-MB231异种移植）和转移性乳腺癌（原位4T1-12B细胞模型）中的抗肿瘤作用。我们发现低剂量的索拉非尼改善了环磷酰胺的功效，导致在MDA-MB231异种移植物中形成较小且定位良好的纤维化肿瘤，并在4T1模型中抑制了转移并提高了生存率。烷基化剂（甲磺酸甲酯（MMS）和环磷酰胺）的暴露诱导各种炎症相关基因的表达，包括IL8，MMP1，CXCL2和COX-2，从而在体外和异种移植中影响癌细胞的分泌组和肿瘤微环境。

　　体外细胞培养工作表明，这些基因对烷基化反应具有促入侵和血管生成活性，索拉非尼或MEK1 / 2抑制剂可以阻断这种反应，而对细胞活力的影响很小。这种索拉非尼介导的对炎症相关基因的抑制，以及它们被烷基化试剂的诱导作用（以及由此产生的侵袭性/血管生成表型），只能在三阴性表型的细胞中检测到。总体而言，这项研究表明，低剂量的索拉非尼可通过阻断血管生成和与乳腺癌的炎症分泌组相关的侵袭/转移，从而提高对烷化剂的治疗反应。

　　在许多情况下，索拉非尼作为单一药物在乳腺癌治疗中的疗效有限，且具有剂量限制性毒性。这些临床方案大多数使用最大的患者耐受剂量的索拉非尼。这些研究中的抗肿瘤作用与诱导的氧化损伤相关。另一方面，索拉非尼和经典化学疗法的联合治疗方案在乳腺癌临床试验中很有希望。在这项研究中，我们测试了索拉非尼是否可以提高烷基化剂的疗效。与MDA-MB231异种移植物中的任何一种药物相比，索拉非尼联合环磷酰胺可导致更小的肿瘤。联合治疗的肿瘤被认为是被良好包裹的，纤维化的，具有推动性边界表型和减少的血管生成，因此提示“已治愈”表型。

　　我们的结果还表明，除了直接杀死癌细胞外，烷基化还诱导了能够刺激侵袭和血管生成的分泌蛋白组，而低剂量的索拉非尼治疗可以阻断这种分泌组。在4T1原位模型中，这种解释与转移进程的降低和生存期的延长得到了证实。索拉非尼和UO阻断这种侵袭和促血管生成的促分泌素组表明ERK1 / 2依赖性效应，尽管索拉非尼抑制的其他靶物也可能在介导此表型中起作用。基于肿瘤组织学和体外数据显示，诱导细胞死亡不太可能与低剂量索拉非尼在肿瘤治疗中获益相关的主要机制。但是，我们不能排除增殖的小幅下降（例如在MDA-MB231（10μM）和Hs578t（5和10μM）细胞中观察到）可能在体内起作用。此外，索拉非尼对VEGFR2介导的血管生成的作用还可能通过减少体内营养物质和氧气的可用性间接影响肿瘤细胞的增殖。微信扫描下方二维码了解更多：