维奈托克/威托克的协同作用

　　最近fda对维奈托克（威托克）的批准，引入了一个令人兴奋的新策略来对付aml。在最初的单一代理维奈托克（威托克）研究在aml，反应率是适度的和相当短命的。我们的全基因组crispr/cas9筛选鉴定了抗药性的可能机制以及与aml中的维奈托克（威托克）的合成致死组合，包括一些调节线粒体结构的蛋白质的靶向作用。这些蛋白质可以控制线粒体外膜和线粒体嵴的结构。有趣的是，这两种结构都是必不可少的bcl-2家族功能，细胞色素c释放和细胞死亡。　　

　　为了完全释放被赋予的嵴细胞色素c储存，线粒体内膜需要重塑，并通过op1的蛋白水解裂解及其复合物的破坏扩大嵴，这通常使两个相对的嵴膜保持紧密。在aml细胞中，我们通过电镜观察到了网膜破裂和嵴重塑。线粒体结构的改变至少可以部分地解释报道的aml患者白血病干细胞(lsc)bcl-2抑制后的氧化磷酸化损伤。　　

　　另一方面，抗维奈托克（威托克）的aml细胞显示出狭窄的嵴腔和增加的嵴“主要”opa1蛋白质水平的线粒体，这可能使它们更能抵抗细胞色素c的刺激释放。我们的筛选显示的与维奈托克（威托克）协同作用的排名最高的基因之一是线粒体伴侣clpb。虽然许多关于细菌和酵母菌的研究已广泛地将clpb的同源物定性为一种蛋白质伴侣，它可以分解错误折叠的蛋白质，但是对哺乳动物clpb的确切功能尚未进行彻底的研究。值得注意的是，人类clpb的氨基酸序列与大肠桿菌中的直系亲属只有约20%相同。　　

　　Clpb属于aaa+atp酶大家族，其成员既作为一般蛋白质伴侣，又作为降解特定底物的靶向蛋白酶。其他线粒体aaa+atpases，如yme1l、afg3l2、atad3、m-aaa蛋白酶，参与细胞器蛋白质质量控制、线粒体蛋白质合成和线粒体结构维持。Wortmann和他的同事研究了常染色体隐性代谢症候群患者的clpb突变，他们假设clpb在细胞凋亡中可能起作用，因为他们原位预测了它与hax1(44)的相互作用。我们的研究提供了clpb与hax1相关的生化证据，揭示了它在保护细胞免受内源性线粒体介导的凋亡中的作用。　　

　　此外，我们的工作揭示了clpb相互作用（分子生物学）opa1-可能是一种保护它免受其蛋白分解的手段-因此，证明了clpb在维持生理线粒体结构中的作用。Clpb的缺失导致异常线粒体的嵴比正常线粒体宽，因此这些细胞器更容易在死亡信号发出后释放细胞色素c，例如用维奈托克（威托克）处理。我们的研究提出了aml细胞的clpb依赖性。它的缺失导致细胞周期抑制，可能是由于氧化磷酸化和糖酵解的缺陷。由于线粒体结构和功能受损，缺乏clpb的细胞对氧化应激更敏感。作为反应，clpb缺陷aml细胞改变其转录程序，以atf4依赖的方式重新规划其代谢，从而导致细胞周期阻滞和凋亡通路的增强。总的来说，我们发现clpb是aml进程中最需要的，重要的是，它可以与维奈托克（威托克）协同作用，在体内和体外诱导细胞快速死亡。　　

　　最近，jordan和他的同事证明了fda批准的使用阿扎胞苷联合治疗维奈托克（威托克）会破坏aml患者lscs的三元羧酸(tca)周期，复发aml患者会改变他们的新陈代谢。这些研究支持这样的观点，即将线粒体功能与维奈托克（威托克）和azacitdine同时作用于aml患者可能具有临床相关性。根据这个想法，我们发现消耗氯化铅影响aml细胞的细胞代谢状态，使它们对联合治疗敏感，在一个p53独立的方式。　　

　　有趣的是，一种细菌clpb抑制剂已经开发出来并且提议用作抗菌剂。由于该抑制剂的作用靶点是细菌和人直肌保守结构域，并对人细胞系表现出中度毒性，因此它可以与粘土菌处理aml细胞协同作用。一般来说，针对促进凋亡性嵴重塑的线粒体蛋白应作为克服aml的维奈托克（威托克）阻力的一种潜在方法来研究，除了正在进行的针对其他bcl-2家族成员的试验，如mcl-1(r.tibes，personalcommunication)，或直接与新的mcl-1抑制剂，或间接通过细胞周期蛋白依赖性激酶影响mcl-1转录抑制表达，正如我们和其他人提议的。　　

　　总之，针对clpb及其相互作用可能与维奈托克（威托克）治疗相结合，直接促进凋亡的嵴重塑，间接诱导线粒体应激反应，这将扩大细胞程序性死亡通路并抑制aml细胞的生长。我们的数据为研究急性髓系白血病的新药开辟了一条新途径。维奈托克（威托克）老挝东盟版本的比较受欢迎，详情请扫码咨询：