帕博西尼/哌柏西利和单独的放射治疗均能显着抑制集落的形成

　　我们将帕博西尼（哌柏西利）的IC50剂量与Gy辐射相结合，并检查了细胞形成菌落的能力。在所有细胞系中，单独的帕博西尼和单独的放射治疗均能显着抑制集落的形成。但是，当我们将两种处理方法合并使用时，任何细胞系均未检测到菌落。我们研究了将帕博西尼与放疗相结合对包括磷酸化的RB1，E2F和CDK4和6在内的关键蛋白的影响。向帕博西尼添加放射治疗并未显示出对磷酸化表达的累加效应Rb1，E2F和CDK4和6。单独的帕博西尼足以抑制这些蛋白质的表达。但是，我们确实观察到了γH2AX的增加，γH2AX是DNA损伤和裂解的PARP（cPARP）的标志物，是结合帕博西尼和放射治疗时凋亡的一种测量方法。裸鼠，让其生长55天，以形成H＆E可见的肿瘤（对小鼠进行人道安乐死以检测肿瘤的生长）。通过用帕博西尼（75μg/ kg /天），全脑放疗（4μGy）或帕博西尼和放疗的组合进行管饲法治疗小鼠，并将它们的存活率与对照小鼠（每天用盐水灌胃）进行比较。治疗维持了两个星期。在单独用帕博西尼治疗（中位生存期92天），单独放疗（中位生存期83天）或对照小鼠（中位生存期92天）之间没有观察到显着差异。但是，在联合治疗组（帕博西尼加放疗）中观察到存活时间显着延长了大约8天（中位存活时间为100.5天）。

　　经常报道CDK6的扩增和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A/B（CDKN2A/B）基因的缺失，在原发性GBM 5中出现畸变，从而使该实体瘤成为用帕博西尼和单独的放射治疗均能显着抑制集落的形成进行治疗干预的潜在靶标。最近有报道说，向帕博西尼中添加RT进一步使GBM肿瘤对治疗敏感。 我们使用PDCL的临床前研究也证实了这一点。

　　帕博西尼和单独的放射治疗均能显着抑制集落的形成处理可有效防止细胞进入细胞周期的S期并诱导凋亡性细胞死亡。我们还证明了帕博西尼抑制集落形成，并且细胞周期的关键成分，即磷酸化的RB1，E2F和CDK4/6被直接抑制。在帕博西尼中添加RT后，DNA损伤标志物γH2AX和凋亡标志物的裂解PARP明显增加。对于临床翻译至关重要，需要证明帕博西尼和单独的放射治疗均能显着抑制集落的形成可以穿越血脑屏障。有相互矛盾的证据。虽然Hashizume和同事报告了大脑中帕博西尼的水平足够，但同一组报告了较早的结果，该结果表明帕博西尼是P-糖蛋白和乳腺癌抗性蛋白的底物，其水平比转运蛋白缺陷小鼠低115倍与野生型小鼠相比。在我们当前的研究中，我们没有测量原位小鼠大脑中的帕博西尼的水平，但是联合使用的药物量（75μmg/kg/天）足以达到抗增殖作用，并且在联合使用时可以显着延长生存期与RT。

　　迄今为止，帕博西尼普联合RT尚未在临床上用于诊断为GBM的患者。该组合已在髓母细胞瘤和脑干癌的临床前模型中进行了试验。 用帕博西尼致敏的成髓细胞瘤细胞对电离辐射预处理成髓细胞瘤细胞系。 研究人员使用基因工程的脑干模型，通过用放射线（10 Gy）灌注细胞，再用帕博西尼治疗7天，与仅使用RT相比，存活率提高了19％。 在Hashizume及其同事进行的研究中，首先发现RT的顺序，然后是帕博西尼治疗非常重要。 在当前研究中，我们还先用RT治疗患者来源的细胞和异种移植小鼠，然后再用帕博西尼治疗。

　　单独使用帕博西尼或与临床中的其他药物联用，令人非常兴奋。最近报道了3期试验PALOMA-2（NCT01740427）的结果。用帕博西尼加来曲唑或安慰剂加来曲唑治疗了15例ER阳性，HER2阴性乳腺癌的绝经后妇女。接受帕博西尼和来曲唑治疗的患者的无进展生存期（PFS）为24.8个月，而接受安慰剂加来曲唑治疗的患者为14.5个月。 15该研究的一个重要警告是，接受帕博西尼和来曲唑治疗的患者中有大量发生中性粒细胞减少症（66.4％）。那么现在购买帕博西尼大概多少钱？更多详情可咨询下方微信。