维奈托克/威托克对费城染色体阳性ALL具有高度协同作用

　　在儿童ALL的异种移植研究中，同时抑制BCL-2和BCL-XL似乎是抗白血病药的必要条件，而BCL-XL的表达是对委内瑞拉不良反应的关键预测指标。然而，混合谱系白血病（MLL）重排的ALL已显示是一个明显的例外，仅保留了对BCL-2抑制的显着敏感性。具体而言，t（4; 11）的MLL-AF4融合蛋白产物可导致高水平的BCL-2表达和对维奈托克（威托克）的敏感性，以及与体内标准诱导型化学疗法的协同作用。

　　BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）与维奈托克的组合在体外对费城染色体阳性ALL具有高度协同作用。此外，达沙替尼和普纳替尼通过对Lck/Yes新型（LYN）酪氨酸激酶的作用，可能诱导BIM并抑制MCL-1的上调，从而有可能绕过耐静脉曲张的发生。达沙替尼/ 维奈托克组合物对源自患者的Ph+ALL样品和小鼠异种移植模型具有协同作用，并争夺了该方案在Ph+ALL中的临床试验。原代MCL细胞对维奈托克和BCL-2/（BCL- XL + MCL-1）信使RNA（mRNA）比率可高度预测维奈托克的敏感性。像在CLL中一样，节点微环境介导的NF-κB活化和随之而来的BCL-XL上调赋予了对委内瑞拉的抗性。

　　有趣的是，通过II型糖工程化抗CD20单克隆抗体可以克服凋亡引发的丧失，该抗体通过抑制NF-κB阻断BCL-XL的诱导。如上所述，依鲁替尼可从其淋巴结微环境环境动员CLL中的恶性淋巴细胞，并阻止其随后的组织归巢。依鲁替尼在复发性MCL中具有很高的活性，而依鲁替尼动员的MCL细胞似乎对维奈托克高度敏感。因此，这种结合正在临床试验中研究。人类MCL鼠淋巴瘤细胞中描述的委内瑞拉抗性的独特机制涉及在BCL-2 BH3结构域中获得损害委内瑞拉结合的突变。此外，耐维奈托克的人类MCL细胞系中已记录到BAX（G179E）的突变会干扰其锚定于线粒体膜。

　　在MM中，维奈托克的致死性可能仅限于具有相同t（11; 14）的子集。并导致细胞周期蛋白D1过表达。MM高度依赖于MCL-1（尽管其中一部分人会成瘾地依赖BCL-XL存活），而CDK9抑制剂通过MCL-1下调对MM细胞产生有效的细胞毒性。尽管高水平的BCL-2表达在MM中很常见，但在体外和异种移植研究中，使用了维奈托克，A-1331852和A-1155463，BCL-XL的选择性抑制剂和蛋白酶体抑制剂硼替佐米（导致c-MYC-恶性细胞中NOXA的依赖性诱导及其随后的MCL-1的中和[95]显示，BCL-XL和MCL-1对MM细胞的存活可能比BCL-2更重要。在这些研究中，对维奈托克的敏感性与高BCL-2与（BCL-XL或MCL-1）的表达比相关。实际上，共表达BCL-2和BCL-XL的MM细胞易受A- 1155463，但不是对静脉曲张，硼替佐米可以减轻共表达BCL-2和MCL-1的MM异种移植模型中的静脉曲张耐药性。

　　表达所有三种主要抗凋亡蛋白的MM异种移植模型对硼替佐米和A-1331852的组合比对硼替佐米和维奈托克的组合更敏感。在谷氨酰胺剥夺的情况下，MM细胞会诱导BIM，但其与BCL-2的结合会增强，从而使细胞得以继续存活，同时也引发了它们通过维奈托克诱导凋亡的作用。因此，靶向谷氨酰胺代谢代表了一种诱人的合成致死策略，可以使MM细胞对委内瑞拉敏感。与BCL-2的BH4结构域结合并破坏其与肌醇-1、4、5-三磷酸（IP3）受体相互作用的肽。BCL-2/IP3相互作用通常会抑制促凋亡的Ca ++信号，并且已证明BIRD-2会诱导CLL，MM和FL细胞中Ca ++介导的凋亡。此外，将BIRD-2与navitoclax或维奈托克联合使用可单独通过BH3模拟物增强凋亡诱导。与最初的预期相反，发现AML细胞系，原发患者样品和鼠原发异种移植物对维奈托克非常敏感。在原发患者来源的细胞中，平均IC50约为10nmol/L，线粒体凋亡在2小时内发生。现在还是非常锐减维奈托克的购买，如果您想购买这款药物，更多详情可咨询下方微信。