赛可瑞/克唑替尼用于肝功能不全者

　　一项研究的主要目的是评估晚期癌症患者肝功能损害对克唑替尼（国内又叫赛可瑞）稳态PK和安全性的影响。肝功能正常的患者（A1和A2组）分别接受克唑替尼200 mg BID和250 mg BID剂量的稳态CL / F相似，表明肝功能正常的患者200至250 mg BID之间存在线性PK 。克唑替尼在轻度肝功能不全患者（B组）中的PK与稳定状态下观察到的CL / F相似，肝功能正常的配对对照组（A1组）相当，表明轻度肝功能不全或影响很小在克唑替尼的PK上。

　　在C组第1阶段接受250 mg QD克唑替尼治疗的患者的初步PK数据显示，全身总暴露量约为正常对照组（A1组）的一半。这表明接受250 mg QD剂量的中度肝功能不全患者口服后克唑替尼的消除效果与接受250 mg BID剂量的肝功能正常的患者相当。因此，基于这些PK结果，克唑替尼250 BID剂量被认为是中度肝功能不全患者的合适剂量。但是，尚不确定当剂量从250 mg QD增加到250 mg BID时，对于中度肝功能不全患者是否期望线性PK关系。

　　因此，当中度肝功能不全患者的剂量从250 mg QD（C1组）增加至200 mg BID（C2组）时，克唑替尼的总暴露量增加超过剂量成比例的增加（平均AUC每天从2305增加到8108） ng h / mL），表明克唑替尼在中度肝功能不全患者中的非线性PK在250 mg QD和200 mg BID之间进行了测试。

　　与相同肝功能正常的对照组（A2组）相比，当接受相同剂量的200 mg BID克唑替尼（CID）时，中度肝功能不全患者（C2组）表现出较高的全身暴露和较低的清除率，表明克唑替尼的总体清除率降低中度肝功能损害。此外，在接受克唑替尼200 mg BID的中度肝功能不全患者（组C2）中，克唑替尼的全身总暴露量与接受250 mg BID剂量的肝功能正常的患者（组A1）相当。

　　接受克唑替尼250 mg QD治疗的严重肝功能不全患者的克唑替尼的总全身暴露量（D组）低于接受250 mg BID剂量的正常肝功能不全患者（A1组）的总暴露量，但高于患者中度肝功能不全的患者接受250 mg QD（C1组）。基于这一观察结果和上述经验，中度肝功能不全患者将剂量从250 mg QD增加到200 mg BID的下一个剂量水平，不建议使用克唑替尼剂量高于250 mg QD的患者，并且未经患者测试伴有严重肝功能损害。

　　这项研究的结果表明，肝功能不全患者的克唑替尼代谢为PF-06260182低于正常肝功能的患者，这表明肝功能不全患者的代谢产物与父母的比率降低。克唑替尼（0.03523）在D组中未结合分数的平均值与肝功能正常的患者相似（A1和A2组分别为0.03624和0.03066）。但是，应注意的是，D组中蛋白质结合的变异性（46％）高于其他肝功能组（34％或更低），D组中可评估PK的患者人数最少（n= 6）。因此，应谨慎解释D组的结果。此外，蛋白质结合的变化不太可能与肝功能受损的程度有关，因为B组和C2组的平均未结合分数相似。

　　克唑替尼通常是可以耐受的，而TRAEs可以通过给药中断，减少剂量和/或标准药物治疗来控制。大多数TRAE均为1或2级。与TRAE相关的永久性停药频率很低（<5％），并且本研究中观察到的安全性概况与已知的克唑替尼安全性概况基本一致。而且，根据肝功能不全的程度，不良事件发生的频率没有差异。

　　这项研究的结果是基于在不同程度的肝功能不全患者中观察到的血浆暴露，表明克唑替尼可以通过适当的剂量调整施用于肝功能不全患者。对于轻度肝功能不全的患者，建议不调整剂量。建议中度肝功能不全的患者以200 mg BID开始克唑替尼治疗。严重肝功能不全患者的克唑替尼剂量不应超过250 mg QD。微信扫描下方二维码了解更多：