艾曲博帕/艾曲波帕的临床前活性

　　艾曲博帕（艾曲波帕）是血小板生成素受体（TpoR）的一流的，口服生物利用的，小分子，非肽激动剂，正在开发用于治疗各种病因的血小板减少症。体外研究表明，艾曲博帕的活性取决于TpoR的表达，后者可激活信号转导子和转录激活子（STAT）以及有丝分裂原激活的蛋白激酶信号转导途径。这项临床前研究的目的是确定艾曲博帕是否与TpoR选择性相互作用，以促进血小板中巨核细胞的分化。

　　功能性血小板生成活性通过原代人CD34+骨髓细胞的增殖和分化证明为CD41+巨核细胞。对几种物种的血小板进行的测量表明，艾曲博帕仅特异性激活人和黑猩猩的STAT途径。当对黑猩猩口服（每天10 mg / kg，每天5天）时，血小板数量最多增加100％，从而证明了艾曲博帕的体内活性。总之，艾曲博帕与TpoR选择性地相互作用而不与Tpo竞争，从而导致人骨髓祖细胞向巨核细胞的增殖和分化增加，并且血小板生成增加。这些结果表明，艾曲博帕和Tpo可能能够相加作用以增加血小板生成。

　　艾曲博帕代表口服生物可利用的非肽TpoR激动剂中的第一个。在这些临床前研究中，我们证明了艾曲博帕激活TpoR的动力学类似于rhTpo。艾曲博帕在激活STAT和MAPK信号通路以及Tpo依赖性细胞系增殖的体外测定中具有很高的效力。此外，艾曲博帕通过EC50诱导了血小板减少症患者的最终靶细胞骨髓前体细胞的分化。值在30–300 nM的范围内。已显示艾曲博帕的这些活性取决于TpoR的表达。表达其他生长因子受体的细胞，即使是那些通过JAK / STAT信号传导途径起作用的细胞，也没有被艾曲博帕激活，这表明艾曲博帕激活JAK / STAT是由于TpoR的特异性激活所致。此外，艾曲博帕和Tpo不会与TpoR上的同一位点结合，从而阻止竞争性结合，并使艾曲博帕和Tpo具有附加的细胞信号传导作用。在血小板中检测到了艾曲博帕和rhTpo之间的信号传导途径某些方面的差异（即AKT的激活）。

　　由于艾曲博帕对人类和黑猩猩具有特异性，因此临床前体内药理活性评估仅限于黑猩猩。每天给黑猩猩口服10 mg / kg 艾曲博帕，结果显示在给药5天后血小板计数增加，这与rhTpo的动力学相似。这些体内数据与EC50体外分化结果相结合，为I期临床研究中健康受试者的靶标效应暴露提供了理论依据。口服艾曲博帕导致稳态最小浓度> 225 ng / ml和AUC 30μgh / ml是人类研究的最小有效药代动力学活性。

　　重组的Tpo的啮齿动物，灵长类动物和人施用已显示显著增加循环血小板水平。但是，开发rhTpo的尝试并未成功，部分原因是在一些接受巨核细胞生长和发育因子的患者中开发了针对内源性Tpo的中和抗体。非肽小分子TpoR激动剂（如艾曲博帕）不太可能诱导免疫原性，也可以方便地口服给药。

　　靶向性TpoR激动剂的开发对于改善患有血小板计数低的疾病的患者的治疗方法具有重要意义。例如，ITP治疗的重点是通过使用免疫抑制或免疫调节疗法（例如皮质类固醇和可注射的合并免疫球蛋白制剂，甚至脾切除术）来减少自身免疫诱导的血小板破坏。已有数据支持血小板生成不足在ITP中的作用，艾曲博帕已成功提高了ITP患者的血小板计数。血小板生成素受体激动剂在其他可能发生血小板减少的情况下也可能被证明具有临床益处，例如骨髓增生异常综合症和HCV 。除了评估艾曲博帕的临床益处外，艾曲博帕和其他TpoR激动剂对信号传导，增殖，分化和受体内在化的影响等，还为未来的临床前研究提供了许多领域。

　　艾曲博帕（艾曲波帕）的Tpo模仿性质已在体外和动物研究中得到证明，并为广泛的血小板减少症相关疾病中艾曲博帕的临床开发奠定了基础。由于艾曲博帕不与Tpo竞争结合TpoR，艾曲博帕和内源性Tpo可能能够共同激活血小板生成。总体而言，这些数据表明口服艾曲博帕具有抗击各种病因血小板减少症的巨大潜力。微信扫描下方二维码了解更多：