奥希替尼是体内CYP1A1的底物和诱导剂

　　奥希替尼mono-anilino-pyrimidine，共价和不可逆转地与半胱氨酸结合797年EGFR的ATP结合位点，表现出200倍力量向EGFRm/T790M比EGFRWT与第一和第二代抑制剂相比，对EGFRm细胞系研究演示了一个类似的活动，增加对EGFRT790M活动，和选择性增加保证金EGFRWTI和II期临床试验数据，奥希替尼被FDA和EMA加速批准用于治疗TKI治疗后进展的转移性egfrt790m阳性NSCLC。

　　随后有报道称，与标准铂双重化疗相比，奥希替尼的III期临床试验达到了其主要终点——无进展生存期(PFS)的提高，并对正在进行的总生存期进行了评估。治疗的反应率约为70%-其中3%完全，67%部分-中位反应持续时间为11.4个月，再次，耐药迅速获得。已经确定了几种耐药机制，其中大多数与第一代EGFR抑制剂相同，如RAS的突变、通过激活或扩增HER2/ERBB2或MET的EGFR旁路以及向小细胞肺癌的组织学转化。

　　对临床试验数据的人群PK分析表明，奥希替尼在每天20-240毫克的剂量范围内(处方剂量为每天80毫克)的疗效没有暴露/反应关系，但与不良事件有很强的关系。根据这些数据，有必要对减少剂量和/或改变计划进行研究，以减少极高的剂量1级和2级不良事件的发生率。

　　此外，进一步的剂量和方案优化将促进奥希替尼与其他药物的联合使用，同时减轻累积毒性并预防耐药性。为此，我们利用重组细胞色素P450s、人和小鼠的微粒体制剂以及敲除和人源化小鼠系研究了奥希替尼的体外和体内代谢。我们确定了奥希替尼代谢的物种差异，并证明了如何通过基因修饰消除它们，我们描述了奥希替尼配置与肺癌治疗高度相关的新途径。

　　奥希替尼是体内CYP1A1的底物和诱导剂

　　奥希替尼代谢的临床前数据未发现CYP1A1是奥希替尼代谢的催化剂。如上所述，重组CYP1A1蛋白在DM-1、OH-1和OH-5的生成中具有较高的活性，在DM-2、OH-2和OH-3的生成中具有较好的活性。这些数据对于奥希替尼治疗的结果可能很重要，因为CYP1A1在吸烟者的肺中高度表达，在肺肿瘤中也是如此。为了探讨CYP1A酶对奥希替尼体内性格的影响，我们在新敲除Cyp1a1/1a2和Cyp1a1/1a2人性化小鼠系中进行了药代动力学分析。CYP1A1在h1A1/1A2中的基础表达是低的，但是它可以通过暴露于小鼠的TCDD(Ah受体(Ahr)的激活剂)在许多组织中诱导，包括肝、肺和小肠。在TCDD预处理的h1A1/1A2小鼠中，奥希替尼的AUC0-t降低3.4倍，Cmax降低3.3倍。

　　1a1/1a2KO线的暴露没有变化。相应地，tcdd预处理大大增加了人源化小鼠中OH-1代谢物的循环水平，但对敲除无影响。在本实验中，tcdd介导的Ahr激活发生在肝脏、小肠和肺等多个组织中(Kapelyukh和他的同事正在准备手稿)，因此对奥希替尼和代谢产物处置的影响可能是由肝脏、肠道和肺的CYP1A1/1A2共同驱动的。为了测试这些酶在肺中的诱导是否能特异性地改变奥希替尼在该组织中的代谢，我们使用了来自h1A1/1A2、1a1/1a2KO和野生型动物的肺微粒体进行了体外研究，这些微粒体包括有和没有tcdd预处理的(收获前2天)。

　　在人源化动物肺微粒体中诱导CYP1A1/1A2增加了OH-1代。有趣的是，在经过预处理的野生型动物样品中，OH-1世代没有增加。然而，野生型小鼠的肺标本中，相对于h1A1/1A2小鼠，OH-3和OH-5的增加要大得多。由于CYP1A1的底物通常也被发现是这种酶的诱导剂，我们给药奥希替尼，每天一次，连续4天给h1A1/1A2小鼠。第5天收获肝脏，通过Westernblot分析检测CYP1A1蛋白水平和EROD活性。两者的升高表明该药物确实是体内CYP1A1的诱导剂。奥希替尼哪里购买？通过康安途就可以买得到。详情请扫码咨询：